1. 골수기능 억제

골수기능 억제는 항암제 치료 후에 흔히 발생하는 혈액학적 독성으로 부작용의 정도는 Table 2와 같다. 이 중 특히 호중구 감소가 심한 합병증의 발현으로 이어지기 쉽다. 호중구 감소성 발열은 대부분 호중구가 회복되면서 증상이 완화되지만 드물게는 패혈증에 이르러 사망에도 이를 수 있기 때문에 조기에 진단을 하고, 적절한 경험적 전신 항생제를 정맥 투여하고 중증 합병증 발생의 위험도를 적절히 평가해야 한다[1].

Table 2.

Chemotherapy induced bone marrow suppression [42]

이러한 호중구 감소성 발열과 관련하여 나쁜 예후를 예측하는 인자들로는 Table 3에서와 같이 환자 변수, 질병 변수, 항암치료 변수가 있다. 한편 나쁜 예후를 예측하는 모형들을 활용하여 입원이 필요한 호중구 감소증을 선별하고자 하는데, multinational association for supportive care in cancer risk index(MASCC)를 활용하여 그 값이 21 이상이면 경구 항생제를 사용하는 정도만으로도 충분하다고 한다[2]. Table 4에서 보여주듯이 MASCC는 병의 정도, 저혈압의 발생, 만성 폐쇄성 폐질환 유무, 이전에 곰팡이 감염 유무, 정맥 영양 필요 여부, 호중구 감소성 발열의 발생시점과 환자의 연령을 토대로 계산한다[3].

Table 3.

Poor prognosis predictors of neutropenic fever [7]

Table 4.

Multinational association for supportive care in cancer risk index (MASCC) [2,3]

또, 최근에는 clinical index of stable febrile neutropenia(CISNE)를 이용하여 3점 이상이면 나쁜 예후를 시사하고, 1점 이하이면 안전한 군으로 분류하여 항암치료를 받는 외래 암 환자에서 심한 합병증을 미리 예측할 수 있는 모형으로 활용하는 시도들이 있다[4]. Table 5에서와 같이 CISNE는 MASCC에 비하여 보다 간편하게 측정을 할 수 있다.

Table 5.

Clinical index of stable febrile neutropenia (CISNE) [4]

심한 호중구 감소에서 granulocyte colony stimulating factor(G-CSF)는 위약군과의 무작위배정 비교 연구에서 중성구 감소 기간(2일, 4일 p<0.001)을 줄여주지만, 중성구 감소에 의한 입원율(9/71, 11/67)이나 균배양 양성 감염의 발생(5/71, 5/67)에서 차이가 없었다[5]. 발열이 없는 심한 호중구 감소증 환자에서 전체 사망률이나 감염과 관련된 사망률에 있어서는 항생제만을 사용한 군과 비교하였을 때, G-CSF의 사용이 통계적으로 유의하게 사망률을 낮추지 못하였고(hazard ratio [HR] 0.74; 95% confidence interval [CI] 0.47 to 1.16; p=0.19), 이에 반하여 뼈나 관절통, 감기 유사 증상의 발생 등의 부작용이 많아진다고 알려졌다(risk ratio [RR] 1.59; 95% CI 1.04 to 2.42; p=0.03) [6]. 그럼에도 불구하고, 호중구 감소성 발열에 있어서는 입원율을 줄이고(RR 0.65; 95% CI 0.44 to 0.95; p=0.03), 중성구 감소기간이 줄어들며(standardized mean difference [SMD] -1.70; 95% CI -2.65 to -0.76; p=0.0004), 항생제 사용기간이 짧아지고(SMD -1.50; 95% CI -2.83 to -0.18; p=0.03), 발열에서 빠르게 회복을 보였다(SMD -0.49; 95% CI -0.90 to -0.09; p=0.02) [6].

결국 호중구 감소성 발열에서는 G-CSF의 사용이 당연하지만, 호중구 감소만이 관찰되는 경우에는 여러 가이드라인마다 의견이 다양하다. 매우 불량한 예후가 예측되는 경우인 1) 매우 심한 중성구 감소증(100/uL)이나, 2) 10일 이상 지속될 것으로 예측되는 중성구 감소증 환자, 3) 65세 이상인 환자, 4) 폐렴 등 임상적으로 확인된 감염이 있는 경우, 5) 패혈증후군, 6) 침습성 곰팡이 감염, 7) 이전 열성 호중구 감소증의 병력, 8) 발열 시 입원해 있는 경우에서는 G-CSF 사용을 대체적으로 권장한다[7]. 최근 G-CSF에 중합체를 접합하여 변형한 pegylated G-CSF가 개발되어 G-CSF에 비하여 심한 골수억제가 예상되는 환자에서의 일차 예방에서 보다 효과적이며 편리하고 우수한 결과를 보였다[8,9]. 하지만 췌장암, 담낭 및 담도암에서는 골수억제가 심하게 발생하는 환자가 적어서 보험 급여가 되지는 못하지만 환자 사례별로 유용한 환자군이 있을 수 있다.

2. 오심 및 구토

오심 및 구토는 항암제 치료와 관련하여 발생하는 소화기 관련 부작용 중 가장 흔하고 적절히 대응을 하지 못하면 환자들의 치료 의지를 약하게 만들어 궁극적으로 치료를 지속하지 못하는 가장 흔한 이유로, 항암 치료 후 반드시 잘 살펴보아야 한다. 소화기 독성의 정도는 Table 6과 같다.

Table 6.

Chemotherapy induced gastrointestinal toxicities [42]

오심과 구토 증상은 1) 항암제 투여로 인하여 위장관 세포 파괴에 의한 경우, 2) 연수에 위치한 chemoreceptor trigger zone과 vomiting center에 직접 영향을 미치는 경우, 3) 대뇌피질에 학습에 의한 반응에 의해 발생한다고 알려져 있다. 항암제 치료 후 발생 시점에 따라 Fig. 1과 같이 각각 치료 1-2시간 내에 시작하여 4-6시간째 최고조에 이르는 급성 구토(acute emesis), 치료 24시간 이후에 발생하게 되는 지연 구토(delayed emesis), 구토를 심하게 경험한 환자에서 다음 치료를 시행하기 전에 발생하는 예측 구토(anticipatory emesis)로 나눌 수 있다[10,11].

Fig. 1.

Types of emesis related with chemotherapeutic agents.

2004년 Peruguia International Antiemetic Consensus에서는 약제별로 투여 후에 아무런 조치를 하지 않았을 경우, 구토를 일으키는 정도를 측정하여 90% 이상에서 구토가 발생하는 고위험군(high risk), 30-90%에서 구토가 발생하는 중등도 위험군(moderate risk), 10-30%에서 구토가 발생하는 저위험군(low risk), 10% 이하에서 발생하는 최저 위험군(minimal risk)으로 구분하였다[12]. 췌장암, 담낭 및 담도암에서 사용하는 흔히 사용하는 항암제 중에서는 고위험군에 cisplatin, 중등도 위험군에 oxaliplatin, irinotecan, liposomal irinotecan이 해당하며, 저위험군에 etoposide, fluorouracil, gemcitabine, paclitaxel, nab-paclitaxel이 대표적이다.

구토 예방제로는 neurokinin-1 receptor (NK1R) antagonists, serotonin (5-HT3) receptor antagonists, glucocorticoid, dopamine antagonist (metoclopramide), olanzapine, benzodiazepine 등이 사용된다.

예측 구토 예방과 관련한 연구로는 유방암 보조항암요법을 대상한 이중 맹검 임상시험에서 저용량의 alprazolam (0.5-2 mg/day) 사용한 경우(0%)가 사용하지 않은 위약군(18%)에 비하여 현저하게 효과를 보였다(p=0.038) [13].

췌장암에서 folinic acid, fluorouracil, irinotecan, oxaliplatin 병합요법과 같이 여러 날에 걸쳐서 항암제를 투약하는 경우에는 구토가 단일요법제 투여 시보다 훨씬 심하게 유발될 수 있어서 병합요법제 중 가장 심하게 구토를 유발하는 약제를 기준으로 항구토제를 투여하도록 해야한다. 담낭암, 담도암에서 흔히 사용하는 gemcitabine/cisplatin 병합요법과 같이 주마다 용량을 나누어 투여하는 경우, 보험기준에서는 매주 일괄적인 투약은 하지 않도록 권고하고 있지만 구토가 조절되지 않는 경우에는 투여기준을 초과하여 항구토제를 투약할 수는 있도록 하고 있으며, 이 경우 약값은 환자가 전액을 부담해야 한다.

5-HT3 receptor antagonists는 1세대 약제들 간에 급성 혹은 지연 구토를 예방하는 효과가 차이 없이 모두 효과적이었으며[14], 각 약제별로는 치료 효과 측면에서 플래토현상을 보였다[15-17]. 또, 한 번 용량을 사용한 경우와 나누어서 여러 번 사용한 경우 효과면에서 차이가 없었고[18,19], 스테로이드와 병합해서 사용하는 경우에는 효과가 향상되었으며, 경구제와 주사제에서는 그 차이가 거의 없었다[20,21]. 이러한 연구 결과들과 흔하지는 않지만 ondansetron에서의 QT 연장의 위험성을 포함한 약제 부작용이라는 측면을 고려하여 약제 선택을 하는 것이 좋다. 즉, 동일계열 내의 다른 성분의 약제를 동시에 투여하거나 혹은 투여 경로가 다른 경구제와 주사제를 동시에 병용 투여하거나 또는 용량을 적정 용량 이상으로 추가 사용하여도 치료 효과를 더 높게 기대하기는 어렵다. 다만 항암 치료 주기 동안 구토 예방효과가 기대에 미치지 못하였던 경우, 다음 주기에서는 동일 계열의 다른 성분의 항구토제로 변경하는 것이 바람직하다.

2세대 약제인 palonosetron은 고위험군 항암제 치료 후 구토 예방에서 ondansetron에 비교하여 동일한 효과(59.2%, 57.0%)를 보였고, 지연 구토 예방에서는 우월한 결과(42.0%, 28.6%)를 보였다[22]. 그러나 granisetron과의 비교 3상 연구에서는 palonosetron에서 272/414 (65.7%)에서 조절되었고, granisetron군에서는 244/413 (59.1%)에서 조절되어 비슷한 결과(p=0.0539)를 보여 palonosetron이 우월하다는 결과를 보여주지 못하였다[23].

또, 수일간 고위험군 혹은 중등도 위험군의 항암치료를 받는 환자들에서 항암제 치료 24시간 전부터 마지막 치료 24시간 이후까지 팔뚝에 부착을 하는 granisetron transdermal patch(Sancuso^®)를 이용하면 60%의 환자에서 구토를 예방할 수 있고 경구용 granisetron을 사용한 경우 65%의 환자에서 구토를 예방하여 두 군 간 차이가 없어서 경구제 복용량을 줄이면서도 효과적으로 구토를 예방할 수 있다[24].

NK1R antagonists인 aprepitant와 fosaprepitant는 고위험군 항암치료 후 발생하는 급성 및 지연 구토에서 매우 효과적인 약제였으며, 중등도 위험군의 항암치료 후에도 역시 좋은 결과를 보여주었다(odds ratio [OR] 0.51, 95% CI 0.46 to 0.57, p<0.001) [25]. 중등도 위험군 항암치료 후 구토 예방에서 5-HT3 receptor antagonist/dexamethasone 투여군(83.6%)과 5-HT3 receptor antagonist/dexamethasone/NK1R antagonist를 추가로 투여한 경우(95.7%)에서 구토가 전혀 발생하지 않는 완전 반응을 보여서 구토 예방이 향상되는 결과를 보여주었다[26].

경구용 항구토제로 NK1R antagonist인 netupitant 300 mg과 5HT3RA인 palonosetron 500 µg의 복합제인 NEPA(Akynzeo^®)가 개발되어 고위험군 항암제 치료 후에 사용할 수 있게 되었다[27]. NEPA 사용군은 75%에서 구토가 전혀 발생하지 않았고, 대조군인 aprepitant/granisetron을 사용한 경우에는 74.0%에서 효과를 보였다[27].

이러한 예방 노력에도 불구하고 구토가 발생하는 경우 구제 요법 중 zapinolane은 5-hydroxytryptamine (5-HT2) receptor와 dopamine (D2) receptor를 저해하는 기전을 가지고 있는 2세대 항정신병 약물로 5-10 mg을 3일간 투여하면 된다[28]. Olazapine은 고위험군 항암치료 후 구토에서 기존의 3제 요법(5-HT3 receptor antagonist/dexamethasone/NK1R antagonist)에 추가 투약하였을 경우에 구토가 전혀 발생하지 않는 완전 반응군이 74%로 위약군에서 45%에 비해 현저히 많아지는 결과를 보여주었다(p=0.002) [29].

중등도 위험군과 고위험군 항암치료 후 구토 예방 및 치료에서는 다양한 방법들을 사용할 수 있다. 한편, 저위험군 항암 치료 후 발생하는 구토의 경우에는 우선 스테로이드 단독요법을 사용하고 예방치료에도 불구하고 구토가 발생한 경우, 다음 치료일부터 중등도 위험군에 준하여 5-HT3 receptor antagonist를 단독요법으로 시행할 수 있도록 보험에서 고지하고 있다.

3. 설사

설사는 항암제 치료 후 발생하는 소화기 관련 부작용 중 환자의 삶의 질에 가장 영향을 많이 미친다. 설사는 Table 6과 같이 독성이 분류된다.

췌장암, 담낭암 및 담도암에서 사용되는 fluoropyrimidine(capecitabine, 5-fluorouracil [5-FU])과 irinotecan에 의하여 흔하게 발생하는 부작용으로 약제 사용 용량에 제한이 발생하게 되는 원인이 된다. 5-FU와 irinotecan이 모두 직접 장점막의 손상을 주어서 장상피세포 소실로 인해 분비성 설사가 생긴다[30]. 5-FU를 사용한 약 10%의 환자들에서는 장세포에서 lactase의 발현 정도가 감소하고 이로 인해서 유당불내성이 발생하여 이로 인한 삼투성 설사가 생긴다[31]. Irinotecan에 의해서는 1) 약제 투입 후 수시간 이내에 발생하는 초기 설사는 콜린성에 의한 것이고, 2) 후기에 발생하는 설사는 장 운동 이상과 장상피세포 독성에 의하거나 분비기능 등에 의한 다양한 원인에 의한다[32].

합병증이 동반되지 않은 1-2등급의 경한 설사의 경우에는 입원 필요 없이 장에 부담이 적은 banana, rice, applesauce, toast(BRAT) 식단, 충분한 수분 섭취와 loperamide를 사용하는 지사요법을 통해 우선 치료를 하는 것을 원칙으로 한다. 이에 비해 3등급 이상이나 심한 복통, 2등급 이상의 구토, 일상생활 수행능력의 악화, 발열, 패혈증, 호중구 감소, 장 출혈, 탈수가 발생하는 경우에는 합병증이 있는 설사로 구분하여 보다 적극적인 치료를 해야 한다[33].

식이 조절로 앞서의 BRAT 식이를 권하는 한편, 신선 과일이나 채소는 설사를 악화시킬 수 있어서 피하고, 고농도의 식사 보충제도 피하도록 해야 한다. 또, 일시적으로 유당불내성이 발생할 수 있어서 유제품은 삼가는 것이 좋다[34].

약물요법으로는 loperamide를 사용하는 지사요법의 경우, 경한 설사에는 표준요법으로 대개 4 mg을 투여한 이후, 무른 변이 있을 때마다, 그렇지 않으면 4시간마다 2 mg을 복용하도록 한다. 24시간이 경과한 이후에 증상이 더 악화되는 경우에는 고용량요법으로 설사가 없는 상태가 12시간 이상이 될 때까지 2시간마다 2 mg을 복용하도록 한다. 이러한 방법에도 호전이 되지 않는 경우 octreotide를 100 µg을 8시간마다 주사할 수 있다[35]. 보험에서는 이러한 치료를 5일 이내에서 인정하고 있다.

4. 말초신경병증

말초신경병증은 항암제 치료 후 생존기간이 길어지면서 삶의 질 측면에서 심각한 영향을 미치는 부작용이다. 부작용의 정도에 따른 정도는 Table 7과 같다. 장기간 지속되는 말초신경병증은 암 생존자가 많아지면서 심각한 부작용으로 자리매김하고 있다[36].

Table 7.

Chemotherapy induced neurotoxicities [42]

말초신경병증의 빈도는 항암제 종류, 용량, 투약기간과 진단 방법에 따라 빈도가 다양하며 췌장암, 담낭암 및 담도암과 관련된 항암제로는 cisplatin, oxaliplatin, nab-paclitaxel이 대표적이다. 대부분 항암제를 중단하면 증상이 완전히 호전되지 않을 수는 있지만 호전된다. 그러나 cisplatin을 사용한 환자의 30%에서는 약제 중단 후 수개월간 증상이 악화될 수 있다. Oxaliplatin에 의한 독성 역시 약제 중단 후 수개월간 악화되기도 하였지만, 신경병증을 나타낸 환자의 80% 정도가 부분적이라도 호전되었고, 절반의 환자들은 8개월 이내에 완전히 호전되었다[37]. Paclitaxel에 의한 독성은 치료 종료 4-6개월 후 절반의 환자에서 호전되었지만, 25%의 환자에서는 심한 손발의 감각 소실과 불편함을 호소하기도 하였다[38].

Oxaliplatin에 의한 급성 신경병증은 매우 특이적인데, 약제 투여 수시간에서 수일 내에 차가운 것에 민감해지고, 인후두 불편감, 근경련, 입 주위 감각소실과 같은 증상이 발생하게 되며, 수일이 지나면 회복하게 된다. 이러한 급성 신경병증이 심하였던 환자들이 향후 만성 신경병증의 발생 또한 높다고 알려져 있다.

Nab-paclitaxel에 의한 급성 신경병증도 약제 투여 수시간에서 수일 내에 생기며, 관절통과 근육통이 나타나는데, 매주 분할하여 약제를 맞는 경우가 3주마다 고용량으로 투여 받는 경우에 비하여 적게 나타난다[39].

치료 약제로는 항경련제(carbamazepine, oxcarbazepine), 항우울제(amitriptyline, venlafaxine), amifostine, nimodipine, vitamins, minerals, 식이 보충제 등은 효과가 없었고, 운동요법이 예방적인 측면에서 효과적일 수 있고, 증상 완화에도 도움이 될 수 있다는 결과를 보였다[40]. 한편 통증이 심한 말초신경병증 환자를 대상으로 한 다기관 이중맹검 교차 임상시험에서 duloxetine을 사용하면 평균 통증 경감이 1.06 (95% CI 0.72-1.40)이었고, 위약군에서는 통증 경감이 0.34 (95% CI 0.01-0.66)로 효과적이라는 결과를 보였다(p=0.003) [41]. 치료 1주째는 30 mg을 사용하고 이후 4주간 60 mg을 사용하는 방법이 권고된다[41].