Hilar cholangiocarcinoma is a fatal malignancy leading to high mortality rate despite recent therapeutic advances, and the photodynamic therapy has been noted as an emerging palliative strategy for the hilar cholangiocarcinoma. Photodynamic therapy is the treatment selectively destructing cancer tissue through the laser beam irradiation with particular wavelengths. Photosensitizer administered before the treatment is accumulated in malignant tissue, and activated in the limits of those wavelengths. The procedure is performed under percutaneous transhepatic biliary drainage or endoscopic retrograde cholangiopancreatography, and more appropriate for the periductal infiltrating type rather than mass-forming type of cholangiocarcinoma due to the shallow penetrating depth (<4.5 mm). Recent investigations demonstrated the survival gain of 4-6 months in patients with cholangiocarcinoma when it is added to palliative biliary drainage. In addition, newly developed 3rd generation photo sensitizer has enabled longer therapeutic effect with less skin phototoxicity than before. However, there are still some limitations should be concerned, including lack of large-scaled prospective studies, shallow penetrating depth of tumoricidal effects, lack of treatment response measure, and relatively expensive cost. Addressing these matters through the larger prospective studies or technical improvement may lead new era of photodynamic therapy not only for the palliative purpose but also in the therapeutic field of cholangiocarcinoma.
간문부 담관암은 담낭관의 기시부에서 좌우 간내담관의 제1분지까지를 그 범위로 하는 간문부에서 발생하는 담관암을 말한다[
대다수 선진 국가에서 사망률 1위를 차지하는 암에 대하여 수술, 항암화학요법 및 방사선치료 등 세 가지 주요 치료수단 이외에 최근 면역치료, 유전자치료 등과 함께 광역학요법(photodynamic therapy, PDT)도 각종 암의 치료의 또 다른 방법으로 발전하고 있다. 광역학요법은 1970년대 후반부터 일본 등에서 임상에 적용되기 시작하여 1990년 이후 그 적용의 폭이 급속히 확대되었다[
광역학요법에 사용되는 광민감제(photosensitizer)는 빛에 노출되지 않으면 높은 농도에서도 세포 독성을 거의 나타내지 않다가, 특정 파장의 빛에 의해서 여기(excitation)될 때에만 자유라디칼을 생성해 내면서 세포 독성을 나타낸다. 광역학요법의 종양파괴 기전은 직접적인 물리화학적 손상, 주변의 혈관 폐색을 유도하여 파괴시키는 효과[
현재 국내에서 사용 가능한 광민감제는 주로 1세대 porphyrin계인 Photofrin (630 nm, Axcan, Canada)과 Photogem(630 nm, Lomonosov Institute of Fine Chemicals, Russia)이다. 근래에 1세대 광민감제의 문제점으로 제시된 피부광과민성과 같은 문제를 개선하기 위해 2세대 광민감제가 개발되었다. 5-ALA[
광민감제를 이용한 종양치료가 1900년대 초에 도입된 이래 여러 종류의 암에서 시도되었고[
현재 일반적인 시술 방법은 다음과 같다[
최근 몇몇 연구들은 수술이 불가능한 간문부 담관암환자에서 광역학요법의 상당히 고무적인 결과를 보여주고 있다(
후향 연구에서도 좋은 결과를 보여주었다. 2004년 국내에서 시행된 후향 연구[
광역학요법의 생존률 향상에 미치는 인자에 대한 연구도 진행되었다. Prasad 등[
간문부 담관암에서의 광역학요법의 술 후 보조요법으로서의 역할은 아직까지 분명치 않으나 2004년 일본의 연구[
광역학요법이 이처럼 주목을 받고 있음에도 불구하고, 새로운 차세대 치료로 전면에 내세우기에는 아직 고려되어야할 점이 몇 가지 있다. 아직은 모든 환자에게 적용하여야 할만큼 충분한 연구 결과가 부족하다. 현재까지의 연구들이 광역학요법과 함께 배액관을 유지했던 결과들이고 대부분 소규모 연구들이기 때문에 생존율의 증가에 미치는 순수한 광역학요법의 효과가 다소 불분명하다. 배액만 시행한 대조군과 광역학요법을 같이 시행한 환자군을 비교한 몇몇 연구를 살펴보자면, Ortner 등[
기술적인 측면에서도 몇 가지가 문제점으로 대두되고 있다. 우선 광역학요법의 효과 영역이 Photofrin®의 경우 그 깊이가 약 4 mm에밖에 미치지 못한다. 비록 Foscan®이 7 mm까지 도달한다고는 하나 현재 국내에서 시판되지 않고 있다. 담관암의 형태 분류 중 침윤성 종양(infiltrative type)의 경우에는 영상의학적 검사로 침범 정도를 정확히 가늠할 수 없어 광역학요법의 범위보다 병변이 더 넓을 수 있다. 광역학요법의 시술이 복잡하고 조사시간이 다소 길기 때문에 조사 도중 probe가 이동하여 조사 위치가 어긋날 수 있다. 종양 괴사 조직이 있거나 응고된 혈액이나 혈전 등이 있으면 빛의 투과도가 떨어질 수 있으며, 더욱이 광민감제 자체에도 일정량 빛이 흡수될 수 있다. 덧붙여 구조적으로 probe가 간 내 담관의 분지나 굴곡이 심한 부위에는 도달이 힘들기 때문에 치료범위가 제한적이다.
치료의 부작용 및 치료의 반응을 평가하기 어렵다는 점이 또 다른 제한점이 된다. 배액관이 들어가므로 빌리루빈 측정만으로 광역학요법의 효과를 평가하기는 힘들다. 전산화단층촬영이나 담관조영술 만으로는 종양의 범위나 크기를 정확히 평가하기는 힘들다. 관강내세경초음파(IDUS) 같은 경우에도 염증이나 섬유화의 소견이 있는 경우 잔여 암조직을 정확히 평가할 수 없다. 광역학요법은 광독성 이외에도 담관염이나 간농양 같은 부작용을 가져올 수 있으며 치료 적응도 현재로서는 3 cm 이내의 범위를 가진 원격 전이가 없는 종양에 국한되고 있다. 고가의 가격 또한 널리 사용할 수 없는 문제가 된다.
따라서 향후에는 이러한 점의 보완이 절실하다. 적절한 가격으로 치료를 보편화시킬 필요가 있다. 좀 더 깊은 영역까지 도달할 수 있는 probe의 개발이나 도입이 필요하다. 종양의 호전 정도를 평가할 대체 지표에 대해 더 많은 연구가 이루어져야 하며, 아울러 술 전 후 보조 요법으로서의 역할에 대한 대규모의 전향적 연구, 항암치료나 방사선치료와의 병합요법에 대한 전향적 연구, 광민감제의 투과시간을 줄이는 방안, 복잡한 시술과정의 간소화 등이 새로운 과제가 될 것이다.
간문부 담관암은 이전에 비해 치료 영역에서 많은 발전을 이루었음에도 불구하고 아직까지 사망률이 높은 난치성 질환이다. 최근에 도입된 광역학요법이 특히 간문부 담관암에서 배액이 힘든 담관 폐쇄 부위의 재개통을 가능하게 하며, 결국 삶의 질과 생존율을 높일 수 있는 치료로 주목받고 있지만, 대부분의 연구가 소수의 환자들을 대상으로 일회성의 결과만을 제공해 왔기 때문에 광역학요법의 장점을 우리에게 확신시켜 주는 데는 부족했고, 다른 치료법에 비해 광역학요법의 우월성을 입증하는 임상적 자료가 적었기 때문에 널리 쓰이진 못했다. 최근 광역학요법이 고식적인 치료 목적으로 사용되고 있고, 특정 병변에서는 완치도 기대할 수도 있지만, 아직까지 외과적 수술같은 이전의 표준 치료 방법을 대체할 수는 없다. 현재까지는 간문부담관암 환자에서 광역학치료의 역할은 절제불가능한 담관암의 고식적 치료와 불완전 절제된 환자에서 보강 치료 정도로 제한적이다. 환자가 쉽게 치료 받을 수 있고, 시술 자체가 간편하기 때문에 다른 치료법과 병행할 수 있는 보조적인 치료법이지만, 치료범위가 극히 한정된 상황에서 적절한 환자 선택이 무엇보다 중요하며 많은 임상 연구를 통해 광역학요법에 가장 적합한 치료 대상을 찾는 노력이 필요하겠다.
향후 더 많은 대규모의 연구가 이루어지고 기술적인 부분들이 보완된다면 보다 치료적인 영역, 즉, 초기 병변이지만 기저질환으로 수술이 힘든 경우나, 술전, 술후 보조요법으로서의 역할까지 여러 분야의 치료 영역에서 새로운 대안이 될 것이다.
The author has no conflicts to disclose.
Results of photodynamic therapy in the previous series
Study | Study design | No. of patients | Median age(y》 | Photosensitizer | Median survival | Adjuvant therapy |
---|---|---|---|---|---|---|
Ortner et al.[ |
Prospective single-arm | 9 | NR | Photofrin | 439 days | None |
Zoepf et al.[ |
Prospective single-arm | 4 | 78 | 5-ALA | NR | None |
Ortner et al.[ |
RCT | 39 | PDT, 64 | Photofrin | PDT, 493 days | None |
Control, 68 | Control, 98 days | |||||
Dumoulin et al.[ |
Historical control | 44 | PDT, 70 | Photofrin | PDT, 9.9 mo. | None |
Control, 71 | Control, 5.6 mo. | |||||
Cheon et al.[ |
Retrospective cohort | 47 | PDT, 59.7 |
Photofrin | PDT, 558 days | None |
Control, 65.8 |
Control, 288 days | |||||
Wiedmann et al.[ |
Prospective single-arm | 7 | 58 | Photofrin | NR | None |
Nanashima et al.[ |
Prospective single-arm | 8 | 64.0 |
Photofrin | NR | CTX, 1; RTX, 1 |
Wiedmann et al.[ |
Prospective cohort | 23 | 68 | Photofrin | 336 days | None |
Zoepf et al.[ |
RCT | 32 | PDT, 67 | Photosan | PDT, 630 days | None |
Control, 71 | Conrol, 210 days | |||||
Shim et al.[ |
Prospective cohort | 24 | 58 | Photosan | 558 days | None |
Witzigmann et al.[ |
Controlled cohort | 124 | PDT, 68 | Photofrin | PDT, 12 mo. | CTX,ri;RTX,3 |
Control, 71 | Control, 6.4 mo. | |||||
Prasad et al.[ |
Retrospective cohort | 25 | 64 | Photofrin | 344 days | CTX, 4; RTX, 1 |
Kahaleh et al.[ |
Historical control | 48 | PDT, 66 | Photofrin | PDT, 8 mo. | CTX, 22; RTX, 19 |
Control, 68 | Control, 5 mo. | |||||
Quyn[ |
Prospective cohort | 50 | PDT, 69 | Photofrin | PDT, 425 days | CTX,8 |
Control, 65 | Control, 169 days | |||||
Cheon et al.[ |
Non randomized | 143 | PDT, 63 | Photofrin | PDT, 215 days | None |
Control, 67 | Control, 181 days | |||||
Lee et al.[ |
Retrospective cohort | 33 | 67.9 |
Photofrin | PDT, 215 days | None |
Control, 181 days | ||||||
Park et al.[ |
RCT | 43 | PDT+S-1,64 | NR | PDT, 17 mo. | CTX, 21 |
PDT, 68.2 |
Control, 9 mo. |
Mean.
RCT, randomized controlled trial; NR, not reported; CTX, chemotherapy; RTX, radiotherapy.