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Korean J Pancreas Biliary Tract > Volume 20(1):2015 > Article
췌장암 항암치료 및 표적치료 그리고 관련된 합병증 치료

Abstract

Prognosis of pancreatic ductal adenocarcinoma is exceptionally poor because timely diagnosis in resectable stages is rare and there is no curative treatment for unresectable cases. Numerous researches to overcome these obstacles resulted in statistically significant but small progress. Recently two randomized controlled trial reported combination chemotherapy with 5-FU, irinotecan, leucovorin and oxaliplatin or Nab-paclitaxel plus gemcitabine was better survival than gemcitabine monotherapy. Many novel biological agents targeting the pancreatic cancer itself and surrounding micro-environment has been reported to be promising in preclinical investigations and phase 1/2 clinical studies. However, only erlotinib – a small molecular inhibitor of the epidermal growth factor receptor pathway – was approved for the targeted therapy for metastatic pancreatic cancer. In this review, we discuss briefly about recent advances in the combination chemotherapy and the targeted therapy including several complications related with these drugs.

서 론

췌장암은 매우 예후가 좋지 않은 대표적인 종양이다. 현재까지 췌장암을 완치시키는 유일한 방법은 수술로 췌장암을 완전히 제거하는 근치적 수술이다. 하지만 진단시 수술적 치료가 가능한 경우가 20% 미만이고 이렇게 수술을 시행해도 5년 생존율이 25% 미만으로 췌장암의 5년 생존율이 5% 정도이다. 수술을 하지 못하는 대부분의 경우에 가능한 치료로 고식적인 보존적 치료, 항암제 등의 약물 치료, 방사선 치료가 있으나 이러한 치료로는 장기 생존을 기대하기 어려운 것이 현실이다.
이러한 췌장암 환자의 예후를 좋게 하고 삶의 질을 향상시키기 위하여 많은 연구가 진행되었다. 조기 발견, 항암 및 방사선 치료로 절제가 어려운 췌장암을 절제가 가능하게 하는 방법, 효과적인 통증 조절 및 적절한 영양 공급 등의 고식적인 보존적 치료의 효과를 높이는 방법, 진행된 췌장암에서의 효과적인 약물 치료 등에 대한 연구가 있다. 본 기획 종설의 다른 원고에서 앞의 세 가지 주제에 대해서 다루기 때문에 본 원고에서는 수술이 불가능한 진행된 췌장암을 대상으로 시행된 다양한 연구 및 치료 중에서 주로 현재 3상 실험에서 효과가 증명된 치료 약제와 이에 따른 흔한 부작용을 중심으로 기술하였다.

본 론

Gemcitabine과 세포독성 항암제의 병합 요법

1997년 이후로 gemcitabine을 기반으로 하는 항암치료가 췌장암의 항암치료로 정립되었다. 이후에 다양한 gemcitabine 기반 복합항암치료에 대한 연구가 시행되었다. 대부분의 복합 요법은 1상 혹은 2상에서는 gemcitabine 단독 요법에 비해서 좋은 효과를 보였지만 3상 연구에서는 이러한 효과가 환자의 생존율 향상으로 증명되지는 못하였다. 이러한 대표적인 항암제로 platinum 계통의 cisplatin [1], oxaliplatin [2,3], 항대사계통의 fluoropyrimidine, 5-fluorouracil (5-FU) [4], capecitabine [5,6]이 있으며 그 외에 irinotecan [7], premetrexed [8], exatecan 등이 있다. 항암제 반응률과 무병진행생존율(progression free survival)의 향상을 근거로 gemcitabine 병합요법을 사용하는 경우가 있으며, 이들에 대한 메타분석에 의하면 이러한 병합요법이 생존의 향상을 가져온다는 보고가 있었다. 2008년도에 보고된 15개의 무작위대조 연구를 분석한 메타분석에 따르면 복합 치료군에서 생존의 향상이 관찰되었으며(hazard ratio [HR]=0.91, 95% CI 0.85-0.97; p=0.004) 이러한 생존 향상은 하위군 분석에서 platinum 제제 혹은 capecitabine을 gemcitabine과 병합한 경우에 관찰되었다. 특히 하위군 분석에서 활동도가 좋은 환자군에서 생존 기간의 의미 있는 향상이 있었지만 활동도가 나쁜 환자에서는 이러한 효과가 관찰되지 않았다[9]. 2010년도에 어떤 복합제가 우수한지 알아보기 위한 메타분석연구에 의하면 capecitabine 복합제와 irinotecan 복합제에서 6개월 및 12개월 생존율이 gemcitabine 단독 요법보다 더 좋았다[10].

Gemcitabine 단독 투여보다 생존율이 좋은 항암치료법(Table 1)

3상 임상 시험 후에도 gemcitabine 단독보다 생존율 향상을 보고한 최근의 3가지 연구가 있는데 gemcitabine과 erlotinib 병합요법[11], FOLFIRINOX [12] 및 gemcitabine과 nab-paclitaxel 병합요법[13]이다.
2007년에 발표된 3상 연구에서 gemcitabine과 EGFR 억제 물질인 erlotinib을 병용 투여한 환자군에서 gemcitabine 단독투여군에 비해 23%의 무병진행생존기간 연장과 18%의 사망위험 감소를 보고하였지만 실제로 연장된 중앙생존기간은 0.3개월이었다. 췌장암에서 EGFR 경로의 이상은 흔하지 않고 이 보다 아래 단계에서 작용하는 K-ras 변이가 90%이기 때문에 이러한 복합요법의 효과가 크지 않았던 것으로 생각된다.
처음 췌장암에서 보존적 치료보다 효과가 좋음이 입증된 약은 5-FU였다. Gemcitabine이 췌장암에서 더 좋은 효과를 보인 이후로 5-FU는 일차 치료제로 사용되지 않고 gemcitabine에 효과가 없는 환자의 이차 치료제로 고려되었다. 5-FU를 근간으로 구성된 복합 요법인 FOLFIRINOX와 gemcitabine을 비교한 3상 연구(PRODIGE 4/ACCORD 11 trial)가 2011년에 발표되었다. 이 연구에서 FOLFIRINOX가 더 우월한 치료 효과를 보였고 이를 근거로 5-FU 기반으로 한 항암치료가 다시 주목 받게 되었다[12,14]. FOLFIRINOX는 5-FU와 irinotecan, leucovorin, oxaliplatin 항암제로 구성되어 있다(oxaliplatin 85 mg/m2, irinotecan 180 mg/m2 & leucovorin 400 mg/m2 followed by bolus 5-FU 400 mg/m2 on day 1, then 46-hour continuous infusion of 5-FU 2,400 mg/m2). 342명의 전이성 췌장암 환자를 대상으로 비교했을 때 중앙 무진행생존기간과 중앙생존기간이 gemcitabine군에서는 3.3개월 및 6.8개월이었고 FOFIRINOX군에서는 각각 6.4개월과 11.1개월이었다. 21%인 gemcitabine군의 1년 생존율에 비해서 FOLFRINOX군의 1년 생존율은 48%이었다. 그러나, 이 연구 결과를 임상에 적용할 때 연구의 대상 환자군과 실제 임상의 환자군이 다를 수 있다는 점과 더불어 FOL-FIRINOX군에서 심각한 부작용 발생이 흔했다는 점에 대해서 주의를 해야 한다. 이 연구의 대상 췌장암 환자는 혈청 빌리루빈이 거의 정상이고 활동도가 좋은 환자이었으며, FOL-FIRINOX군에서 gemcitabine투여군에 비해 매우 높은 빈도로 심각한 부작용이 나타났다. FOLFIRINOX군의 42%의 환자에게 granulocyte-colony stimulating factor를 투여했으며, 3도 이상의 백혈구감소증이 46%, 발열을 동반한 호중구 감소가 5.4%의 환자에서 발생하였다. 췌장암 환자의 경우 고령이면서 전신상태가 나쁜 경우가 흔하므로 모든 췌장암 환자에서 무작위적인 FOLFIRINOX 투여가 되지 않도록 주의해야 하고, 투여 전에 환자에게 효과와 부작용에 대해서 충분히 설명할 필요가 있다.
2013년 총 861명의 환자들을 대상으로 한 MPACT (multi-national phase III Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Clinical Trial)에서 nab-paclitaxel와 gemcitabine의 병용요법군이 gemcitabine 단독치료에 비해서 중앙 생존기간이 각각 8.5개월 및 6.7개월로 1.8개월 차이가 있었고(사망위험비 [HR]=0.72; 95% CI 0.62 to 0.83; p<0.001). 종양 반응률에서는 각각 23% 및 7%였다(p<0.001). Nab-paclitaxel을 gemcitabine과 같이 사용할 때 고용량의 paclitaxel은 직접적으로 암세포를 죽이는 효과와 더불어 기질 메트릭스를 고갈시켜 종양 내 gemcitabine의 축적이 효과적으로 이루어지게 하는 효과를 나타낸다고 생각된다. 췌장의 미세 환경내의 기질 섬유 아세포에서 SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine; an albumin-binding protein, also known as osteonectin and basement membrane)의 과발현은 췌장암의 항암 치료에 대한 저항성과 연관되어 있음이 알려졌다. Nab-paclitaxel (albumin-bound paclitaxel)은 알부민 수용체 결합 부위인 혈관 내피세포막에 존재하는 gp60에 결합한다. 세포질 내에서 caveolin-1과 결합하여 caveolae의 형태로 내피세포를 통과한다. 통과 후에 종양 및 섬유아세포에 존재하는 SPARC 와 결합한다 . 이러한 gp60/caveolin-1/caveolae/SPARC 경로는 약물이 종양 주위에서 고농도로 유지될 수 있게 하는 독특한 기전이다.

항암제에 의한 부작용

대부분의 항암제가 빈도 및 정도의 차이는 있지만 많은 부작용을 일으킨다. 마찬가지로 임상에서 췌장암환자의 항암 치료 시 발생하는 다양한 증상과 이상 소견에 대해서 항상 항암제가 원인일 가능성에 대해서 주의를 기울여야 한다.
항암제 사용 후 발생하는 부작용의 정도를 평가하기 위해서 가장 널리 사용되는 것은 미국의 National Cancer Institute 에서 제정한 NCI-CTCAE (common terminology criteria for adverse events)이다. 현재 2009년도에 발표된 version 4.0가 2010년도까지 부분 개정되었으며 이 개정된 내용(version 4.03)이 사용되고 있다. 기본적인 부작용 등급 원칙은 아래와 같다. 1, 2등급의 부작용은 통상적으로 대증적 치료로 충분히 회복되는 경우가 많아서 외래에서 관찰할 수 있다. 3등급은 입원 치료가 필요한 경우이거나, 2등급이지만 3등급으로 진행할 위험인자가 있는 경우 즉 고령 환자, 전신 상태가 불량한 환자일 경우이다. 4등급은 사망 가능성이 있는 심각한 부작용이다(Table 2).

항암제 종류별 부작용

Gemcitabine 단일 제제로 사용시에는 비교적 별 다른 부작용이 없다. 호중구 감소증 등의 골수억제로 인하여 용량을 줄이는 경우가 흔하다. 일시적인 발열, 두통, 관절통, 근육통 등의 감기 증상이 45%에 나타난다. 신장미세혈관 손상 – 용혈요독증후군, 혈전성 혈소판감소자반증 – 등이 드물게 보고되어 있다.
Erlotinib 현재 췌장암에서 gemcitabine과 같이 사용하여 생존율 향상이 보고된 유일한 표적 치료제인 erlotinib의 흔한 부작용으로 피부 병변과 설사가 있다. 다른 합병증과 마찬 가지로 피부 병변은 심한 정도에 따라서 등급을 나눈다. 일반적으로 심한 물집, 수포, 피부 박탈 등의 관찰되면 항암제를 중단할 것을 권고한다.
Nab-paclitaxel 기존의 cremophor-based paclitaxel에 비해서 과민성 반응, 호중구 감소증 등의 빈도는 적고 감각신경 병증의 빈도는 높은 것으로 알려져 있다.
감각성 신경병증에 대한 적절한 치료 및 예방법은 아직 없으며 용량이 상승할수록 증가한다. 일반적으로 3주 간격으로 200 mg/m2 이하에서는 잘 발생하지 않는 것으로 알려져 있다. 그 외에도 탈모, 설사, 구역, 구토, 간수치 이상, 관절통, 근육통, 무기력증 등의 부작용이 발생한다.
Gemcitabine과 병용 3상 연구에서 약제를 중단할 만한 감각 신경병증은 8%에서 발생하고 용량을 감량하게 되는 신경병증은 10%에서 발생하였다. 대개 3-4주 뒤에 회복되었으며 발생일 중앙값은 140일 정도였다. 생존을 위협하는 합병증은 각 군에서 4%로 차이가 없었지만 Nab-paclitaxel 병합요법 군에서 패혈증(5% vs. 2%) 및 폐렴(pneumonitis 4% vs. 1%)은 더 흔했다.
5-Fluoropyrimidines 설사, 점막염, 골수 억제가 흔한 부작용이다. 손발증후군은 지속 주입 시 흔히 발생하며 급성 신경병증 – 기면, 소뇌실조, 상위운동신경세포 증상 – 이 발생할 수 있다. 드물게 심장병증을 일으키기도 하는데 흉통, 협심증, 부정맥, 심근경색, 쇽 등 다양하게 나타나며 지속주입 시 혹은 leucovorin을 같이 사용하는 경우에 더 잘 발생한다.
Irinotecan Camptothecins 계열의 topoisomerase 억제제인 irinotecan은 FOLFIRINOX 병합요법에 사용된다. 가장 흔한 부작용으로 설사와 골수억제가 있다. 설사는 크게 두 가지 기전으로 나타난다. 복부 경련을 동반하여 24시간 이내에 발생하는 경우가 있다. 이런 급성 설사는 irinotecan이 생체 내에서 대사 되어 실제로 항암 효과를 나타내는 SN-38 이전의 전구체가 acetylcholinesterase을 억제함으로써 급성 콜린성 부작용이 원인이므로 대개 atropine으로 치료가 가능하다. 24시간 이후에 발생하는 설사는 다른 항암제와 마찬가지로 장점막에 세포에 대한 독성으로 발생하며 loperamide로 치료할 수 있다. 75%가 간에서 대사되며 UGT1A1*28 allele에 대한 동종접합형 환자나 간기능 저하 환자에서는 용량 조절이 필요하다.
Oxaliplatin FOLFIRINOX 병합요법에 사용되는 platinum 계열의 항암제로 cisplain과 비슷한 독성을 보인다. 많은 양이 적혈구에 축적되나 cisplatin과 달리 그 양이 심한 독성을 나타내는 정도까지 축적되지는 않는다. 주로 호중구 감소를 동반하는 골수 억제, 설사, 구내염, 말초신경병증, 오심과 구토가 흔한 부작용이며 드물게 아나필락틱 쇽, 용혈성 빈혈, 인후두부 이상감각증 등이 나타난다.
Platinum 계열의 흔한 부작용인 신독성은 약제의 주입 시간과 관련이 있다. Oxaliplatin의 경우 5% dextrose chloride-free IV solution과 혼합해서 2시간 이상에 걸쳐서 지속 주입해야 한다. 이 약은 중등도 구토 유발 약제로 분류되며 이를 예방하기 위해서 5-HT3 수용체 길항제와 덱사메타손으로 치료 전에 조절하는 것이 권유되는 약이다.

부작용에 따른 치료법

구역 및 구토 구역 및 구토는 발생 시기에 따라서 24시간 전에 발생하는 급성 구토와 24시간 후에 발생하는 지연구토 및 기대 구토로 나눈다. 이러한 구역 및 구토는 환자의 특성에 따라서 발생 정도가 다른데, 여성, 나이가 적을수록, 알코올 병력이 없는 경우, 이전 항암제 치료에 구역 및 구토 병력이 있는 경우에 구토가 많이 발생하는 것으로 알려져 있다. 항암제 자체의 구역 및 구토 유발 정도에 따라서도 항암제를 4개의 등급으로 나누고 이러한 단계에 따라서 적절한 예방적 구역 및 구토 억제제를 복용해야 한다.
췌장암에 사용하는 항암제 중에서 oxaliplatin, irinotecan 은 중등도이고 paclitaxel, gemcitabine, 5-FU 등은 저도의 항암제로 분류된다. 이 점을 고려할 때 췌장암 환자의 치료 중 FOLFIRINOX의 경우 적절한 구토 억제치료를 항암치료 시 같이 처방하는 것이 좋다. 이 가이드라인에 따르면 항암 치료 전 palonosetron과 dexamethasone을 투여하고 이후 2일 및 3일째 dexamethasone을 투여하는 것이 추천된다.
피부 발진 췌장암 치료를 위해서 erlotinib 사용 시 발진이 발생할 수 있다. 경미한 경우 관찰하면서 지켜 볼 수도 있으나 그 정도가 심해지면 적절한 치료가 필요할 수 있다. 현재까지 피부 발진에 대한 다양한 치료가 알려져 있는데 이에 대한 전향적인 비교 연구를 통한 확실한 치료 근거는 없다. 피부 발진의 정도가 심해지면 도포용 스테로이드, 도포용 항생제 등을 고려할 수 있고 가려움증의 경우 경구용 항히스타민제를 처방할 수 있다. 더 심해지면 경구 항생제를 감염 예 방을 위해서 사용할 수 있고 심한 물집, 수포, 피부 박탈 등의 관찰되면 약제를 중단해야 한다.
설사 대표적으로 FOLFIRINOX의 경우 항암제에 의한 설사가 발생할 수 있다. 이러한 설사에 대한 증상 치료 전에 반드시 다른 설사의 원인이 없는지 여부를 살펴야 하고 설사에 의한 탈수 정도를 평가해서 적절한 수액 요법을 시행해야 한다. 외래에서 조절을 할 경우에는 소량의 음식을 자주 먹고, 탈수가 되지 않게 충분한 양의 물(8-10잔/일) 마시도록 교육한다. 일상 생활에 지장이 있는 경우, 하루에 7회 이상의 설사(3도 이상의 설사)가 있는 경우, 1-2도 설사 이지만 위험인자 복통, 구역 및 구토, 전신상태가 좋지 않은 경우, 다른 침습성 장관 질환이 의심되는 경우, 백혈구 감소증 등이 있는 경우 등에는 적절한 입원 치료가 필요하다. 외래에서 관찰할 수 있을 정도의 설사라면 loperamide 4 mg 복용한 후, 설사 지속 4시간마다 또는 설사를 할 때 마다 2 mg (1알)을 처방 하여 12시간 이상 설사가 없을 때까지의 용량으로 loperamide를 처방한다. 이 때 하루 총 용량이 6-8알을 넘지 않아야 한다. 설사가 심하지 않는 경우이지만 탈수의 위험이 있을 경우(구갈 반응이 된 경우, 물을 잘 먹지 못하는 경우)이거나 입원이 필요한 경우에는 수액치료가 필요하다. 수액은 포도당과 염화나트륨 및 칼륨 등이 적절히 혼합하여 주입한다. Loperamide로도 조절 되지 않는 설사일 경우 octreotide의 사용을 고려할 수 있다.
구내염 구강 내 점막은 9-16일마다 완전히 새로운 세포로 대처된다. 대개 며칠 뒤에 호전되기도 하나 2-3주 후에 호전되는 경우도 있다. 이에 대한 다양한 치료제의 효과에 대한 전향적 비교 연구는 충분치 않다. 5-FU 급속 주입에 의한 구내염 예방을 위해서 치료 5분 전부터 30분간 얼음을 빨게 하는 냉동요법으로 구내염의 발생을 약 50%의 빈도를 줄였다는 보고가 있으며 구내염에 의한 통증이 심한 경우 lidocaine, diphenhydramine 및 maalox 등의 구강 세척, 0.5% doxepin 구강세척, 2% morphine 구강 세척, sucralfate 구강 도포, 전신적인 opioid 투여를 고려할 수 있다. Benzydamine 구강 세척을 통해서 염증을 완화시킬 수 있다는 것이 알려져 있지만 chlorhexidine 및 다양한 항생제의 구강 세척 효과는 각 세척제 사용의 다른 적응증이 없는 한 큰 효과가 없는 것으로 생각되고 있다.
말초 감각신경병증 Taxane 및 platinum 계열의 항암제는 대표적인 말초신경병증을 유발시키는 약제이다. 대개 약의 투여된 용량 및 누적 용량, 치료 전 당뇨 혹은 알코올에 의한 신경병증, 비타민 B12 결핍증의 병력이 있으면 위험도는 증가한다. 현재 여러 약물이 연구되고 있으나 확실히 효과가 증명된 약제는 없다. 효과의 불확실성, 가격 및 부작용 등을 고려해서 환자와 충분히 상의한 뒤에 삼환계 항우울증제 (nortriptyline, desipramine), gabapentin 혹은 pregabalin, 젤 형태의 도포제(baclofen, amitriptyline, ketamine) 등을 시도해 볼 수 있다.

표적치료제

다양한 표적 치료제가 개발 되고 있으나 아직까지 erlotinib만이 3상 연구에서 gemcitabine과 같이 사용했을 때 기존 치료제 보다 더 좋은 효과를 보였다. 본 원고에서는 EGFR, VEGF, IGF, Kras, MAPK, PI3K/Akt-mTOR, poly (ADP-ribose) polymerase, Hedgehog, TGF-β, Notch, epigenetic 변화, 종양주위간질, 종양주위면역변화 등을 표적으로 하는 기존의 연구에 대해서 소개하고자 한다.
Epidermal growth factor receptor (EGFR) 경로를 대상으로 한 다양한 표적 치료가 gemcitabine과의 병합 요법으로 시도되었지만, erlotinib 만이 약간의 생존 기간의 연장을 증명하였다. 췌장암의 90%에서 EGFR의 하부신호 전달을 담당하는 K-ras mutation이 있기 때문에 EGRF 억제제의 효과가 크기 않을 가능성이 많다.
Vascular endothelial growth factor (VEGF) 억제제는 혈관 형성을 억제하여 항암효과를 발휘한다. 췌장암의 많은 간질로 구성된 저혈관성의 특징을 고려하면 이들 효과의 한계를 예측할 수 있다. 실제로 bevacizumab [15,16], sorafenib [17], axitinib [18], aflibercept [19] 등에 대한 연구에서 좋은 결과를 얻지 못하였다.
IGF1R (insulin like growth factor 1 receptor)는 K-ras 의존 경로와 비의존 경로를 통해서 종양세포의 생존에 관여한다. 이런 이유로 K-ras 변이가 흔한 췌장암에서 효과가 있을 것으로 여겨져 연구되고 있다. Cixutumumab [20]는 2상 연구에서 대조군에 비해 우수한 효과를 보이지 못하였으며 gantitumab (AMG-479)와 conatumumab (AMG-655)는 현재 임상연구 중이다[21].
K-ras 변이는 췌장암에서 가장 흔하다. 이러한 K-ras를 대상으로 하는 표적 치료가 개발되고 있다. K-ras 세포막 내 위치를 안정화시키는 farnesyltransferase를 억제시키는 tipifarnib 등에 대한 연구는 초기의 큰 기대와는 달리 임상 연구에서 별다른 효과를 보이지 못하였다[22,23]. 이외에도 K-ras의 하부 전달 신호 체계인 MEK에 대한 억제제에 대한 연구가 진행되고 있다 . Trametinib (GSK1120212) [24], CI-1040 [25], BAY86-9766, MSC1936369B, Selumetinib (AZD6244) [26] 등이 개발되었다. Gemcitabine 치료에 실패한 환자를 대상으로 2차 치료로 선택적 MEK억제제인 selumetinib ( AZD 6244 ) 과 capecitabine의 비교 2상 연구 결과에서 비교적 비슷한 생존 기간을 보여주었다[26]. 이 중 GSK1120212, MSC1936369B은 gemcitabine과 병합요법으로 현재 2상 시험 중이며, AZD6244은 erlotinib와 더불어 gemcitabine 저항성 췌장암에 대해서 임상 연구 중이다.
PI3K/Akt-mTOR 경로도 중요한 표적이다. RX-0201은 Akt antisense oligonucleotide로 전이성 췌장암에서 1/2상 임상시험 중이다. PI3K 억제제인 BKM120와 PI3K/mTOR 억제제인 BEZ235은 MEK 억제제인 GSK1120212와 MEK162 등과 같이 K-ras, N-ras, B-raf 변이가 있는 췌장암을 포함한 진행성 고형암에서 1상 임상 시험 중이다.
Serine/threonine kinase인 mTOR(mammalian target of rapamycin)를 표적으로 하는 everolimus (RAD001)을 사용하여 gemcitabine에 듣지 않는 전이성 췌장암을 대상으로 시행한 2상 연구에서 약간의 효과를 보였으나[27], 이후의 erlotinib 혹은 cetuximab 및 capecitaine과 mTOR 억제제를 병합 치료한 2상 연구에서는 병의 진행을 악화시키거나 별 다른 효과가 없다는 결과가 나오기도 했다[28,29]. 항암제와의 병합요법을 통한 이 mTOR에 대한 억제제의 효과에 대한 연구가 진행 중이다. 당뇨 치료제로 널리 사용되고 있는 metformin은 AMP-activated protein kinase의 활성화를 통해서 mTOR 경로를 억제한다고 알려져 있다. 이를 이용하여 기존의 항암치료에 병합하여 사용하였으나 효과가 없었다는 보고가 있다[30]. 전이성 피부암에서 면역 치료의 효과가 증명된 ipilimumab (anti-CTLA-4)은 전이성 췌장암에서는 효과가 없는 것으로 밝혀졌지만 다른 항암제와의 병합요법의 효과가 고무적일 것으로 기대하고 있다[2].
Poly (ADP-ribose) polymerase는 DNA 손상 특히 손상된 염기를 절단하여 복구하는 역할과 세포자멸사에 관여한다고 알려져 있다. 이 효소의 기능을 억제하는 olaparib, veliparib, rucaparib [31] 등과 같은 억제제는 BRCA 유전자의 변이와 같이 상동유전자 조합의 기전에 이상이 있는 종양에서 DNA 손상을 일으키는 항암제와 같이 사용하면 효과가 있을 것으로 기대 된다. 췌장암에서 olaparib 및 veliparib를 이용한 몇몇 임상연구가 진행 중이다.
췌장암의 특징적인 병리학적 소견 중 하나는 암세포에 비해서 많은 간질(stroma)이 존재하는 것이다. 이러한 간질로 인하여 효과적인 항암제 조직 내 농도를 얻기가 어렵다. 이러한 간질을 줄이기 위하여 Hedgehog 신호전달체계, TGF-β 신호전달체계, hyaluronan에 대한 약제가 개발되었다. IPI-926은 Hedgehog 신호전달체계를 억제시키는 약제로 개발되었으나[32] gemcitabine과 병합 요법에서 오히려 생존율을 떨어뜨려서 조기 종료되었다. 비슷한 기전을 지닌 vismodegib (GDC-0449) [33]와 LDE225 [34] 등을 이용하여 gemcitabine or FOLFIRINOX 등과 병합요법이 연구 중이다. TGF-β mRNA에 대한 antisense oligodeoxynucleotide인 trabedersen (AP 12009) [35]은 초치료에 듣지 않은 다발성 골수종, 췌장암, 대장암을 대상으로 1/부분 2상 연구가 수행되었고 특별한 부작용 없이 약간의 효과를 보였다. TGF-β 수용체 억제제인 LY2157299 [36,37]가 현재 췌장암 환자에서 gemcitabine과 병합요법에 대한 1/2상 연구가 진행 중이다. 간질의 주요 구성성분인 hyaluronan (a non-sulfated glycosaminoglycan)이 췌장암 간질에 특히 많이 존재하고 있다. PEGylated human recombinant PH20 hyaluronidase (PEGPH20)은 hyaluronan을 감소시켜서 혈관의 증가와 gemcitabine의 농도를 올리는 것이 밝혀졌다[38]. PEGPH20을 이용한 1/2상 연구가 진행 중이다[39].
태아 발생 단계에 관여하는 많은 유전자(oncofetal gene)가 줄기암세포의 유지와 이로 인한 항암제 저항성에 관여하는 것으로 알려져 있다. 췌장암의 유전자 변이 중 대표적인 예가 notch, Hedgehog, TGF-β, Wnt-catenin 신호전달체계이다. 이 중 notch의 기능을 억제하기 위하여 γ-secretase 억제제인 MK0752 [40,41]가 개발되어 1/2상 연구 중이다.
암세포에 관찰되는 epigenetic 변화에 대한 조절을 통하여 췌장암의 진행을 억제시키려는 노력이 있었다. Epigenetic 변화를 조절하는 효소 중 histone acetylation을 억제하여 유전자 발현을 억제하는 histone deacetylase (HDAC)와 DNA를 과메틸화 시켜서 유전자 발현을 억제하는 DNA methyltransferase를 표적으로 주로 연구되었다. 일반적으로 췌장암에서는 HDAC2와 HDAC6의 발현이 증가되어 있으며 전반적으로 DNA 저메틸화가 관찰된다[42,43]. 하지만 일부 종양억제 유전자의 유전자발현촉진 부위는 과메틸화되어 있다. Histone deacetylase 억제제로 vorinostat [44]와 DNA methyltransferase inhibitor인 5-aza-2-deoxycytidien [45] 등이 개발되었으며 이러한 억제제와 다른 치료와 병합하는 임상 연구가 진행 중이다.
면역치료 역시 췌장암에서 많이 연구되었다. CTLA-4는 비교적 공통적으로 암에 대한 T림프구의 공격을 억제하는 역할을 하고 있다. 췌장암에서 ipilimumab, tremelimumab 등과 같은 CTLA-4의 단일클론항체를 이용한 치료가 시도되었다. 이러한 치료의 효과는 면역학적으로 상보적인 역할을 할 수 있는 cytokine, vaccine 등과 같이 사용되면 효과가 좋을 것으로 예측되며[46-48], 좀 더 많은 임상연구가 필요하다. CD40은 TNF 수용체의 하나로 항원전달 거대세포에서 발현되어 종양에 대한 면역 반응을 일으키는데 중요한 역할을 한다. CD40 길항제인 CP870,893을 사용하여 췌장암 환자에서 효과를 관찰하였다[49,50]. 절제 가능한 췌장암에서 보강화학요법 및 신보화학요법으로 사용했을 때 효과에 대해서 연구 중 이다. 암에 대한 면역 효과를 높이기 위해서 항종양 사이토카인을 주입하는 방법이 연구되고 있다. 전신적인 부작용으로 인하여 사용하기 어려운 IL-2를 신혈관재생과 종양성장과 관련된 extradomain B of fibronectin에 대한 항체(A human single chain Fv antibody fragment: L19) [51]와 연결시켜서 종양 내 IL-2 농도를 높여서 효과를 보기 위한 1/2상 연구가 진행 중이다.

결 론

췌장암은 많은 연구에도 불구하고 아직까지 암을 완치 시킬 수 있는 유일한 치료 방법이 제한적인 환자에서 수술 밖에 없는 종양이다. 최근에 들어서 약물 치료를 통해서 췌장암의 생존이 조금씩 늘어나고 있다. 이러한 배경에는 새로운 복합 약물 치료법이 효과를 보이고 항암제 및 췌장암과 관련된 합병증의 적절한 치료가 가능해져서 좀 더 적극적인 치료가 가능해졌기 때문으로 여겨진다. 많은 표적치료제가 연구되었지만 erlotinib을 제외한 대부분의 표적치료제는 1/2상 연구 결과와 달리 3상 연구에서 좋은 효과가 관찰되지 않았다. 이를 극복하고 췌장암에 대한 효과적인 치료를 위해서는 좀 더 좋은 표적 치료제의 개발과 더불어서 각각의 표적 치료제가 효과를 발휘할 수 있는 적절한 환자군을 선별하는 개별화된 표적 치료의 도입이 필요할 것으로 여겨진다.

Notes

Conflict of Interest
The author has no conflicts to disclose.

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Table 1.
Summary of recent three randomized controlled trials with drugs superior to Gemcitabine alone
Gemcitabine/Erlotinib Phase III trial11
ACCORD 11 trial12
MPACT13
Gemcitabine Gemcitabine & Erlotinib Gemcitabine FOLFIRINOX Gemcitabine Gemcitabine & Nab-Paclitaxel
1-Year survival 17 23 20.6 48.4 22 35
Median OS 5.91 mo 6.24 mo 6.8 mo 11.1 mo 6.7 mo 8.5 mo
Median PFS 3.55 mo 3.75 mo 3.3 mo 6.4 mo 3.7 mo 5.5 mo
Overall response rate 8 8.6 9.4 31.6 7 23
Toxicity
 Neutropenia - - 21 45.7 27 38
 Febrile neutropenia - - 1.2 5.4 1 3
 Thrombocytopenia - - 3.6 9.1 9 13
 Diarrhea 2 6 1.8 12.7 1 6
 Sensory neuropathy - - 0 9 1 17
 Fatigue 15 15 17.8 23.6 7 17
 Rash 1 6 - - - -
 Stomatitis <1 0 - - - -
 Infection 17 16 - - -

Values are presented as %.

ACCORD, Actions Concertees dans les Cancers Colo-Rectaux et Digestifs; MPACT, multinational phase III Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Clinical Trial; FOLFIRNOX, combination chemotherapy with 5-FU, irinotecan, leucovorin and oxaliplatin; OS, overall survival; PFS, progression free survival.

Table 2.
The severity grades of the chemotherapy adverse event
Grade 1 Mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; intervention not indicated.
Grade 2 Moderate; minimal, local or noninvasive intervention indicated; limiting age-appropriate instrumental activities of daily living.
Grade 3 Severe or medically significant but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self-care of activities of daily living.
Grade 4 Life-threatening consequences; urgent intervention indicated.
Grade 5 Death related to adverse event.
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