특정 유전자 조작 바이러스의 종양에 대한 선택성 및 종양 세포에서 세포 용해 유발 능력에 초점을 두고 절제 불가능한 췌장암에서 바이러스를 이용한 항암 요법이 연구되었다. 이러한 바이러스는 악성 세포의 유전자만을 표적으로 하며, 정상 세포 내에서는 파괴하지 않도록 유전적으로 조작된다[16]. 절제 불가능한 췌장암에서 바이러스 벡터를 이용한 항암 요법은 정맥 내 주입법, 수술을 통한 주입법, computed tomography (CT)를 이용한 주입법 등의 방법이 고안되었으나 EUS를 이용한 주입법 외에는 대부분 상당한 부작용 및 이환율을 갖는 것으로 밝혀졌고 몇몇 동물모델 및 임상시험 결과가 보고되었다[17].

EUS 유도하 RFA (EUS-guided radiofrequency ablation, EUS-RFA)는 500 kHz 내외의 고주파 교류가 조직에 가해지면 세포 내 이온의 동요(agitation)가 일어나게 되고, 이때 발생하는 열에 의해 세포 사멸 및 조직의 응고 괴사가 일어나는 원리를 이용한 국소 치료법이다[28]. 또한 RFA는 열 파괴 효과와는 별도로 종양 특이 T 림프구의 활성화와 열 충격 단백질 70 (heat shock protein 70) 의 발현을 유도함으로써 2차 항암 면역 반응의 역할을 하는 것으로도 보인다[29,30]. RFA는 간, 폐 및 신장 등의 고형암의 치료에는 널리 이용되어 왔지만 열 손상으로 인한 췌장염과 췌관 및 췌장 주위 구조물의 손상에 대한 위험성, 기술적 어려움 등으로 췌장 종양의 치료에서는 잘 사용되지 않았다[31]. 그러나 최근에는 절제 불가능한 췌장암 환자에서 복강경을 이용하거나 경피적 방법으로 췌장 종양에 대하여 RFA를 시행하였고[32], 또한 여러 동물실험을 통해 췌장에 대한 EUS-RFA 역시 안전하게 적용 가능하다는 연구 결과들이 보고되었다[11,33]. 동물모델을 이용한 췌장에 대한 EUS-RFA는 1999년 Goldberg 등[34]에 의해 처음 보고되었다. EUS 유도하에 19G 바늘 전극을 돼지 췌장 미부로 진입시킨 후 전극의 온도를 90 ± 2℃로 6분간 유지한 결과 직경 10 mm 내외의 응고 괴사가 발생하였다. 그러나 초기의 동물실험 모델들은 췌장이 후복막에 위치하고 담관이 인접해 있으며 주위에 주요 혈관이 분포하고 있어 기술적으로 쉽지 않고, 최적의 열 절제와 합병증을 최소화할 수 있는 이상적인 온도의 설정 등에 어려움이 있었다. Kim 등[35]은 성인 미니 돼지 10마리를 대상으로 한 연구에서 췌장 몸통과 꼬리 부위에 대한 EUS-RFA의 안전성, 타당성 및 효능 등을 입증하였다. 이 연구에서는 전극 내부에 저온 식염수를 이용한 냉각 시스템을 갖춘 18G 바늘 전극을 이용하여 50 W의 전력으로 5분간 돼지의 정상 췌장에 대하여 EUS-RFA를 시행하였다. RFA 시행 후 평균 직경 23 mm 정도의 응고 괴사가 발생함을 확인하였다. 부검 결과, RFA 시행 부위 이외의 췌장 조직 괴사나 췌관 및 혈관 손상 등의 합병증은 관찰되지 않았다. 따라서 췌장에 대한 EUS-RFA가 안전하게 실현 가능하고 효과적인 치료 방법이 될 가능성이 있음을 확인하였다. 이후 절제 불가능한 췌장암에 대한 EUS-RFA의 기술적 적용 가능성과 안전성 그리고 치료 성적 등에 대한 연구 결과들이 보고되기 시작하였다(Table 2). 2012년 Arcidiacono 등[33]은 국소 진행성 췌장암 환자 22명에 대하여 전극 내부가 이산화탄소로 냉각되는 양극성(bipolar) RFA 전극(cryotherm probe, CTP, ERBE, Germany)을 이용하여 cryothermal ablation을 시행하였다. 가열 시에는 18 W의 전력을 사용하였으며, 냉각 시에는 650 psi의 고정 압력을 사용하였고, 에너지 전달 평균 시간은 107초(10-360초)였다. 16명의 환자에서 의미 있는 종양 용적의 감소를 보였으며, 조기 합병증으로 일시적인 복통(3명)과 경미한 십이지장 출혈(1명) 그리고 후기 합병증으로 황달(2명), 십이지장 협착(1명) 및 췌장 주위 체액 저류(1명)가 있었다. 2016년 Song 등[11]은 국소 진행성 췌장암 환자 6명을 대상으로 18G 바늘 전극을 이용한 EUS-RFA의 연구 결과를 발표하였다. 췌장 두부암이 4명, 체부암이 2명이었으며, 종양 크기의 중간값은 3.8 cm (3-9 cm)였다. 종양의 크기에 따라 20-50 W의 에너지를 이용하여 한 부위에서 10초간 RFA를 시행하고 이후 위치를 변경하여 전체 종양을 소작할 때까지 반복하였다. 평균 RFA 세션은 1.3회였다. 시술 후 조영증강 EUS를 시행하였을 때 RFA를 시행한 부위는 조영증강이 되지 않으나 주위 조직에는 혈류가 증가된 소견이 관찰되었다. 합병증으로는 2명의 환자에서 경미한 복통만이 있었다. 또한 2018년 Scopelliti 등[36]은 전신 항암화학치료 중인 절제 불가능한 췌장암 환자 10명에 대하여 18G, 10 mm 바늘 전극을 이용해 EUS-RFA를 시행하였다. 20-30 W의 에너지를 사용하였으며, 에너지 전달 시간은 285초(100-560초)였다. 치료 반응 평가를 위해 시술 30일 후 시행한 복부 CT에서 10명의 환자 모두에서 종양 내부에 저음영의 괴사 영역이 관찰되었다. 시술 후 합병증은 무증상의 소량의 복수(2명)와 췌장 주위 체액 저류(2명) 등이 있었으며, 시술과 관련된 심각한 합병증은 없었다. 위의 동물실험 및 인체에 대한 치료 결과들을 종합하였을 때 EUS-RFA는 절제 불가능한 췌장암 환자에게 기술적으로 안전하게 적용 가능하며, 기존의 전신 항암화학치료에 보조적으로 적용하거나 항암치료의 전신 부작용의 위험이 큰 환자에서 대안적인 치료 방법으로 고려될 수 있을 것이다.

IRE는 종양 내부 및 주변에 삽입된 바늘 전극 사이에 발생하는 고전압 전기 펄스를 이용하여 국소적으로 종양을 절제하는 비열성 절제 기술이다. 전기 펄스는 종양 세포막에 나노 포어(nanopores)를 생성함으로써 비가역적 손상을 주어 세포 자멸(apoptosis)을 유도한다[37]. Martin 등[38]은 수술적 절제가 불가능한 췌장암 환자들을 대상으로 표준 요법(항암화학 요법±방사선 요법)과 IRE를 병행한 군(54명)과 표준 요법만을 시행 받은 군(85명)의 예후를 비교한 연구 결과를 발표하였는데, IRE를 병행한 환자군에서 local progression-free survival (12 vs. 6 months, p=0.01)과 distant progression-free survival (15 vs. 9 months, p=0.02), overall survival (20 vs. 13 months, p=0.03)의 유의한 개선을 보였다. 이 외에도 최근 소개되었던 다른 연구 결과들에서도 IRE가 절제 불가능한 췌장암의 국소 치료에 안전하고 효과적인 치료 방법임을 제시하고 있지만 연구에 등록된 환자의 수가 적어 그 효과와 안전성을 입증하기에는 부족한 점이 있다[39,40].

췌장 주위의 주요 혈관이나 담관 및 신경 등에 열 손상을 유발할 수 있는 RFA와는 달리 비열성 절제술인 IRE는 이러한 열 손상을 최소화할 수 있다는 연구 결과들이 보고되었다[41-43]. 그러나 고강도 전류를 사용한 일부 조건에서 비가역적 전기 천공술 역시 열 치료에 의해 생성된 것과 유사한 응고 괴사를 일으킬 수 있으며, 이러한 세포 손상은 고강도 전류에 의한 부분적 열 손상에 의한 것이라는 보고도 있어[44], 비가역적 전기전공술의 안전성에 대한 추가 연구 및 이 기법을 안전하게 적용할 수 있는 도구들의 개발이 중요하다 할 수 있겠다.

기존의 IRE는 주로 CT-유도하 경피적 방법, 개복 또는 복강경 수술 중 종양에 전극을 삽입하는 방식으로 시행되었다[45]. 그러나 EUS 기술 및 장비의 발달로 IRE도 EUS 유도하에 좀 더 안전하고 정확하게 시행될 수 있을 것이라는 기대를 하게 되었으며, 최근 Lee 등[46]은 EUS에 사용할 수 있도록 개발된 새로운 전극을 이용한 동물실험을 통해 EUS 유도하 IRE의 효용성과 재현성에 대한 연구 결과를 발표하였다. 추후 EUS에 사용될 수 있는 표준화된 바늘 전극의 개발과 안전하고 효과적인 적절한 전압의 설정 및 임상 적용을 입증할 수 있는 추가적인 연구가 수반되어야 할 것으로 사료된다.

정위체부방사선치료(stereotactic body radiation therapy, SBRT)는 사이버 나이프 등을 이용해 종양 부위에 집중적으로 고선량의 방사선을 조사하는 방법으로, 통상적인 방사선 치료와 비교하여 치료 기간이 짧고, 여러 연구들을 통해 수술이 불가능한 췌장암에서도 효과적임이 입증되었다[47-49]. Jung 등[50]은 2011년부터 2016년까지 단일 기관에서 치료받은 국소 진행성 췌장암 환자 95명의 치료 성적에 대하여 후향적 분석을 시행하였으며, 전신 항암화학 치료와 SBRT를 동시에 시행 받은 환자군에서 freedom from local disease progression과 overall survival이 더 좋았으며, 치료 독성도 적게 나타났던 것으로 보고하였다. 췌장암에 SBRT를 적용하는 데 있어 중요한 문제 중 하나는 호흡에 따른 움직임을 극복해야 한다는 점이다. 두개 내 종양과는 달리 췌장은 두개골과 같은 고정된 공간 내에 존재하지 않기 때문에 호흡 주기 동안 2-3 cm 정도 움직일 것으로 추정된다[51]. 췌장암의 경계 부위에 삽입된 fiducial marker는 종양 내에서 고정된 기준점으로 작용하여 정위적 방사선 치료 시 표적의 움직임을 극복하는 데 도움을 준다[52]. 전통적으로 fiducial marker는 CT 또는 초음파 유도하에 경피적으로 삽입되었다[53]. 그러나 후복막에 위치한 췌장의 특성상 경피적 fiducial marker 삽입술은 혈관 손상의 위험이 높고, 정확도가 떨어지는 단점이 있다[54]. 이에 Park 등[55]은 EUS를 이용한 fiducial marker의 삽입술은 실시간 도플러 영상을 사용하기 때문에 출혈의 위험성이 적을 것으로 예상하고, 57명의 국소 진행성 췌장암 환자들에게 EUS 유도하 fiducial marker 삽입술을 시행하였다. 이 연구에서는 한 명의 환자에서만 경미한 출혈을 보였다고 보고하였다.

경피적 접근 방법의 다른 위험성으로 드물지만 종양의 복막 파종이 있을 수 있다. CT 또는 초음파 유도하 세침흡입술(fine needle aspiration) 시 종양의 복막 파종이 0.005-0.009% 정도에서 발생하는 것으로 생각되고 있다[53]. 그러나 EUS를 통한 접근 방법은 천공 경로가 경피적 방법에 비해 매우 짧기 때문에 종양의 복막 파종 위험성이 적을 것이고 생각되고 있다[53,55,56].

이처럼 EUS 유도하 fiducial marker 삽입술은 국소 진행성 췌장암 환자의 SBRT를 준비하기 위한 필수적인 절차로 자리 잡아가고 있으며, 다른 방법들과 비교하여 기술적으로 안전하고 정확한 접근법이라 할 수 있겠다.

근접 치료는 방사성 선원(radioactive source)을 종양 조직 또는 종양 주변에 삽입하여 종양을 치료하는 방법이다. 근접 치료에 사용되는 방사성 선원은 iodine-125, iridium-192, palladium-103 등이 있으며, iodine-125의 반감기가 가장 길기 때문에 종양의 성장 속도가 빠른 췌장암에 유용할 것으로 사료된다[57]. Sun 등[58]은 동물실험을 통해 EUS를 이용하여 방사성 선원을 췌장에 안전하게 삽입할 수 있음을 보여주었다. 이후 절제 불가능한 췌장암 환자 15명을 대상으로 한 EUS 유도하 brachytherapy의 pilot study에서 12명의 환자가 안정 병변 상태를 유지하거나 부분 치료 반응을 보였고, 30%의 환자에서 통증 감소와 같은 임상 증상의 호전을 보였다. 중앙 생존기간은 10.6개월이었다[59]. 또한, 최근 Bhutani 등[60]은 국소 진행 췌장암 환자에서 표준 항암화학요법과 함께 새로운 방사성 선원인 phosphorus-32 microparticles (P-32, OncoSil)를 이용한 근접 치료를 병용하여 종양 용적이 58% 감소하였다고 보고하였다. 향후 새로운 방사성 선원의 개발과 함께, 치료 성적에 대한 더 많은 자료가 필요할 것으로 생각된다.