서 론
자가면역성 췌장염(autoimmune pancreatitis, AIP)은 임상적, 조직학적, 혈청학적으로 구별되는 두 가지 주요 아형이 정립되어 있다. 제1형은 림프형질세포성 경화성 췌장염(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis)으로 면역글로불린 G4 연관 질환(immunoglobulin G4 [IgG4]-related disease)의 췌장 발현형이다. 제1형 AIP는 특징적으로 혈청 IgG4의 상승을 보이며 담관, 타액선, 림프절, 신장 등 다양한 장기를 침범하는 전신성 섬유염증성 질환으로 나타난다[1]. 제2형은 특발성 도관 중심성 췌장염(idiopathic duct-centric pancreatitis)으로 알려져 있으며 IgG4와는 무관하나 염증성 장 질환과의 연관성이 높은 독립적인 췌장 질환이다[2]. 조직학적으로 제1형은 림프 형질세포의 침윤과 소용돌이 모양의 섬유화가 특징적이며 제2형은 호중구성 상피 병변이 특징적이다. 두 아형 모두 스테로이드 치료에 우수한 반응을 보이나 임상 경과와 예후에서 차이를 보인다.
면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor, ICI)의 도입은 암 치료 패러다임을 획기적으로 변화시켰다. ICI는 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), programmed cell death protein 1 (PD-1), programmed death-ligand 1 (PD-L1)과 같은 면역관문단백질을 차단하여 종양에 대한 T세포 매개 면역 반응을 증가시키는 치료제이다[3]. 그러나 이러한 면역계 활성화는 종양 특이성이 없어 정상 조직에도 영향을 미쳐 면역 관련 유해 반응(immune-related adverse events, irAEs)을 유발할 수 있다. irAEs는 다양한 장기를 침범할 수 있으며 주로 피부, 위장관, 간, 폐와 같은 장기에서 염증성 병변으로 나타난다[4]. 특히 췌장염과 같은 비전형적 irAEs는 진단이 지연되거나 어려울 수 있어 임상의들의 적절한 치료 방침 결정에 상당한 어려움을 초래한다. ICI 사용이 증가함에 따라 다양한 irAEs의 조기 발견과 적절한 관리가 더욱 중요해지고 있다.
제3형 AIP (type 3 AIP)는 ICI 치료로 유도되는 새로운 아형의 자가면역성 췌장 질환이다. ICI에 의해 매개되는 T세포 활성화는 췌장의 외분비 및 내분비 기능을 손상시킬 수 있다[5]. 제3형 AIP는 대부분 무증상이거나 비특이적 증상만을 보이며 주로 혈청 췌장 효소의 상승으로 우연히 발견되는 경우가 많다. 또한 영상 소견이 비특이적이고 조직학적 확진이 어려워 진단이 지연되는 경우가 흔하다[6].
본 종설에서는 제3형 AIP의 병태생리학적 기전, 임상적 특징, 진단적 접근법, 치료 전략 및 장기 예후에 대해 체계적으로 고찰하였다. 이를 통해 ICI 치료를 받는 암 환자에서 발생하는 제3형 AIP의 조기 진단 전략을 제시하고 근거에 기반한 치료 지침 수립에 도움이 되고자 한다.
본 론
1. 병태생리
제3형 AIP의 병태생리학적 기전은 아직 완전히 규명되지 않았으나 다른 irAEs와 마찬가지로 ICI에 의해 유도되는 T세포 매개 면역 반응이 핵심적인 역할을 하는 것으로 이해되고 있다. ICI인 항PD-1/PD-L1 및 항CTLA-4 단클론항체는 T세포에 대한 억제성 신호를 차단함으로써 T세포의 활성화와 증식을 유도한다. 이는 암 세포에 대한 면역 반응을 증가시키는 동시에 췌장 조직에도 영향을 미칠 수 있다. 조직 병리학적 연구에 따르면 제3형 AIP 환자의 췌장 실질에서 CD3+ T세포의 현저한 침윤이 관찰되며 특히 종양 주변 부위에서 CD8+/CD4+ T세포의 비율이 증가되어 있다[7]. 면역조직화학 검사에서는 CD8+, T-cell intracellular antigen 1, granzyme B+ 림프구들이 종양 주변부와 비종양성 췌장 조직 모두에서 광범위하게 관찰되며 특히 CD8+ T세포가 조직 손상의 주요 매개체로 확인되었다[8]. 이러한 소견들은 CD8+ T세포 매개 세포 독성이 제3형 AIP에서 췌장의 외분비 및 내분비 조직의 손상과 기능 장애를 유발하는 주된 기전임을 시사한다.
2. 역학 및 위험인자
제3형 AIP의 발생률은 ICI 치료를 받는 환자들 중 0.6-4%로 비교적 낮게 보고되고 있다[9,10]. ICI의 종류와 치료 방식에 따라 발생 위험도에 차이를 보이는데 단일요법에 비해 항 CTLA-4 제제와 PD-1/PD-L1 억제제를 병용하는 복합 ICI 치료에서 췌장염 발생률이 유의하게 높다[11]. 기저 자가면역 질환은 ICI 관련 유해 반응의 주요 위험인자로 알려져 있으나[12], 자가면역질환 병력이 있는 환자에서 제3형 AIP의 구체적인 발생 위험도는 아직 충분히 연구되지 않았다. 종양의 종류에 따른 발생률 차이도 관찰되는데 흑색종과 신세포암 환자에서 상대적으로 높은 발생률을 보인다. 이는 이들 암종에서 복합 ICI 치료가 표준 치료로 더 빈번히 사용되는 것과 연관이 있을 것으로 추정된다[13].
3. 임상 양상
제3형 AIP는 다양한 임상 양상으로 발현될 수 있다. 전체 환자의 약 2/3는 무증상이며 혈청 췌장 효소의 상승만이 관찰되나 증상이 있는 환자의 약 25%에서는 여러 증상이 복합적으로 나타난다[14]. 가장 흔한 증상은 등으로 방사되는 특징적인 상복부 통증이며 이와 함께 오심, 구토, 발열, 설사 등이 동반될 수 있다. 일부 환자에서는 국소적 또는 전신적 합병증으로 진행하기도 한다[15]. 발병 시기는 다양하여 대부분은 ICI 치료 시작 후 수개월 이내에 발생하지만 치료 중단 이후에도 후기 발생하는 경우가 보고되고 있어 지속적인 모니터링이 필요하다[16].
4. 진단
제3형 AIP의 진단은 ICI 치료와의 시간적 연관성 및 다른 원인 질환의 배제를 통해 이루어진다. 진단을 위해서는 다음 중 하나 이상을 만족해야 한다. 1) 혈청 지방분해효소 정상 상한치의 3배 이상 상승, 2) 임상적 췌장염 소견, 3) 영상 검사에서의 췌장염 소견이 확인되어야 한다. 이와 함께 알코올, 담석, 고중성지방혈증, 약물, 바이러스, 유전적 소인, 종양, 해부학적 이상 등 다른 췌장염의 원인들이 배제되어야 최종 진단이 가능하다[5]. 한편 제3형 AIP는 ICI 치료 후 발생하는 췌장염이라는 점에서 시간적 연관성의 판단이 핵심이지만 현재까지 이를 위한 명확한 시간 기준은 정립되어 있지 않다. 최근 연구에 따르면 ICI 치료 후 췌장염 발생까지의 중앙값은 약 100-130일로 보고되며 발생 시점은 치료 직후부터 수개월 이후까지 매우 다양하게 나타난다. 일부 사례에서는 치료 1일 후에도 췌장염이 발생한 반면 6개월 이상 경과 후 발병한 예도 보고된바 있다[17]. 이러한 변동성으로 인해 진단 시에는 ICI 치료와의 시간적 인과 관계를 고려하되 발생 시점에 대한 유연한 임상적 접근이 필요하다.
제3형 AIP의 영상학적 진단에서 컴퓨터단층촬영(computed tomography, CT)은 췌장의 부종성 변화와 염증 소견이 특징적이다. Das et al. [18]의 연구에서는 ICI 치료 중 발생한 췌장염 환자의 56%에서 미만성 췌장 종대, 44%에서 국소적 종대, 그리고 이 중 16%에서는 종괴양(mass-like) 종대가 관찰되었다고 보고하였다. Hori et al. [19]의 연구에서도 유사하게 제3형 AIP 환자의 87.5%에서 미만성 췌장 확대, 12.5%에서 국소적 확대 그리고 75%에서 췌장 주변 지방 침윤(peripancreatic fat stranding)이 관찰되었다고 보고하였다.
자기공명영상(magnetic resonance imgaing, MRI)은 제3형 AIP의 초기 변화 평가에 민감한 영상 기법으로 췌장 염증의 정도를 정량적으로 반영할 수 있는 유용한 도구이다. Tan et al. [20]의 연구에 따르면 중증도에 따라 다음과 같은 특징적인 소견이 관찰된다. 경증의 경우 T1 강조지방억제영상(T1W FS)에서는 간에 비해 췌장의 신호 강도가 약간 감소하며 확산강조영상(DWI)에서는 현저한 신호 강도 증가가 나타난다. 중등도의 경우 T1W FS에서 신호 강도 감소와 불균질성이 관찰되며 DWI에서도 경도의 신호 강도 증가 및 불균일성이 동반된다. 중증의 경우에는 췌장 체부 및 미부의 크기 증가와 함께 T1W FS에서 신호 강도 저하, DWI에서는 비장이나 신장보다 더 높은 강도의 신호 증가가 관찰된다. 또한 MRI는 치료 반응 모니터링에도 유용하며 스테로이드 치료 2주 후에는 T1W FS에서 신호 강도 회복이 시작되고 DWI에서는 신호 감소가 확인되며 8주 후에는 췌장 위축과 함께 T1W FS 신호가 정상화되고 DWI에서는 잔존 경도의 신호 증가만 관찰된다.
그러나 CT와 MRI는 제3형 AIP와 기타 췌장 질환 간의 감별에 일정한 한계가 있다. 특히 종괴양 형태의 병변에서는 췌장암과의 감별이 임상적으로 중요하며 Abu-Sbeih et al. [21]은 CT에서 췌장염에 합당한 영상 소견이 관찰된 비율이 단 17%에 불과했다고 보고하였다. 이러한 경우에는 endoscopic ultrasound-guided fine needle biopsy를 통한 조직학적 평가가 정확한 감별 진단에 중요한 역할을 할 수 있다. 제3형 AIP와 특발성 만성 췌장염(idiopathic chronic pancreatitis, ICP)은 조직학적으로 뚜렷한 차이를 보인다. ICP는 주로 광범위한 섬유화, 샘꽈리(acinar) 위축, CD4+/CD8+ T세포 비율이 비교적 균형을 이루는 만성 염증세포 침윤 그리고 가변적인 석회화를 특징으로 한다[22,23]. 반면 제3형 AIP에서는 ICI와 관련된 약제 특이적 병리 소견이 관찰된다. 니보루맙(nivolumab)과 관련된 한 증례에서는 IgG4 형질세포 침윤 없이 호중구 중심의 염증과 섬유화, 췌장 위축이 보고되었고[24], 펨브롤리주맙(pembrolizumab) 유발 췌장염 증례에서는 CD8+ T세포 침윤이 두드러지는 조직학적 특징이 확인된 바 있다[25]. 최근 Hori et al. [19]은 ICI 연관 췌장염에서 CD8+/CD4+ T세포 비율이 현저히 증가된 면역조직화학적 소견을 보고하였다. 이는 ICP를 포함한 다른 형태의 췌장염과의 감별에 중요한 병리학적 단서가 될 수 있다. 또한 제3형 AIP는 제1형 AIP와 달리 IgG4 양성 형질세포 침윤이 거의 없고 제2형 AIP에서 특징적으로 관찰되는 호중구성 상피 병변(granulocytic epithelial lesion)도 보이지 않으며 췌장 실질 내 CD8+ T세포 우세의 비균형적 면역세포 분포가 주요 특징으로 나타난다.
중증도 분류는 평가 기준에 따라 차이를 보인다. Common terminology criteria for adverse event (CTCAE)와 national comprehensive cancer network (NCCN)은 효소 수치와 임상 증상을 기준으로 분류한다[26,27]. CTCAE는 정상 상한치(upper limit of normal) 대비 효소 상승 정도와 증상 유무를 조합하여 grade 1-5로 구분하며 NCCN은 효소 상승, 영상 소견, 임상 증상을 종합하여 경증(mild), 중등증(moderate), 중증(severe)으로 분류한다(Tables 1, 2). 반면 MD Anderson Cancer Center는 이러한 분류법들이 장기 부전과 합병증을 충분히 반영하지 못한다고 지적하며 modified Marshall scoring system의 사용을 권장하고 있다[5-7]. 실제로 많은 연구에서는 revised Atlanta criteria [28]를 적용하고 있으며 이에 따라 제3형 AIP의 표준화된 중증도 분류 체계 확립이 시급한 실정이다[29].
제3형 AIP는 ICI 치료와의 인과 관계, 비전형적인 영상 및 조직 소견, 다양한 임상 경과 등으로 인해 기존의 췌장염 분류 체계만으로는 진단과 중증도 평가에 어려움이 따르는 경우가 많다. 영상 검사에서는 염증 소견이 비특이적이거나 명확하지 않은 경우가 많고 조직학적 평가 역시 병변이 뚜렷하지 않으면 정상 췌장 조직이 채취되어 진단적 민감도가 낮아질 수 있다. 이러한 복합적인 한계로 인해 제3형 AIP의 진단은 결국 영상, 병리, 임상 경과를 종합적으로 고려한 임상적 판단에 의존하게 되며 향후에는 질환 특이적 진단 알고리듬과 중증도 평가 기준의 구축이 필수적이다.
5. 치료
제3형 AIP의 치료는 질환의 중증도에 따라 대증 치료와 중재적 치료로 구성되며 초기에는 ICI의 적절한 조절과 함께 급성 췌장염의 주요 문제인 탈수와 염증을 해결하기 위한 치료가 우선된다. 급성기 첫 48시간 동안의 적극적인 정맥 수액 공급은 장기 합병증의 위험을 유의하게 감소시킨다[21]. 통증 조절은 단계적 접근이 필요한데 아세트아미노펜으로 시작하여 중증도에 따라 마약성 진통제까지 고려한다. 환자의 상태에 따라 조기 경구 섭취를 권장한다[25].
ICI 치료의 지속 여부는 질환의 중증도와 환자의 상태에 따라 결정된다. MD Anderson Cancer Center에서 CTCAE를 기반으로 한 치료 알고리듬을 제시하였다(Fig. 1). 무증상 환자에서는 ICI를 유지하면서 면밀한 모니터링을 시행하나 증상이 있는 경우에는 호전될 때까지 일시적으로 중단한다[30]. 중증 환자에서는 영구 중단이 권장되지만 이는 현재 암 상태와 다른 치료 선택지를 고려하여 개별화되어야 한다. NCCN 가이드라인에서는 중등도 환자의 경우 스테로이드 투여 후 ICI 재투여 가능성을 제시하지만 중증 환자에서는 면역관문억제제의 영구 중단을 권고하고 있다.
결 론
제3형 AIP는 ICI 치료 후 발생하는 비가역적인 자가면역성 췌장 손상으로 과거에는 병인이 명확하지 않았던 ICP의 일부로 간주되었을 가능성이 있으나 최근 병리 기전과 영상 변화에 대한 연구가 축적되며 AIP의 독립된 아형으로 재정의되고 있다.
다수의 환자가 무증상 효소 상승만을 보이며 영상이나 조직에서 전형적인 췌장염 소견이 부재한 경우도 흔한 만큼 진단 시에는 다른 원인을 체계적으로 배제하는 한편, ICI 치료력과 시기적 연관성을 면밀히 고려하는 임상적 판단이 핵심적이다. 치료는 수액 공급과 통증 조절 등 보존적 치료가 기본이며 스테로이드는 일부에서 효과가 보고되었지만 장기 예후 개선에 대한 근거는 제한적이다.
제3형 AIP 환자의 절반 이상은 치료 후 1년 이내에 췌장 위축이 발생하며 이는 내분비 및 외분비 기능 저하와 새로운 당뇨병 진단으로 이어질 수 있다. T1W FS에서 관찰되는 신호 강도 저하와 DWI에서의 고신호 소견은 췌장 실질의 염증 및 섬유화를 반영하며 조직학적으로는 CD8+ T세포 중심의 침윤이 관찰된다. 이러한 영상 및 조직학적 변화는 제3형 AIP가 기존 췌장염과는 구별되는 병태를 가진다는 점을 보여주며 ICI 치료와 관련된 독립된 만성 염증성 자가면역 질환으로 이해되어야 함을 시사한다.
ICI 사용이 지속적으로 증가하는 현시점에서 이러한 비가역적 췌장 손상의 병태생리적 기전 규명과 근거 기반 치료 전략 수립을 위한 전향적 연구가 시급하다. 또한 무증상 환자에서의 조기 발견 및 정기적 효소 모니터링, 위축 진행에 따른 내분비·외분비 기능 평가가 중요하며 임상의는 제3형 AIP를 단순 약제 유발 췌장염이 아닌 자가면역 기전이 동반된 독립 질환군으로 인식하고 접근해야 할 것이다.
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