글루카곤유사펩타이드-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) 유사체 또는 GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 receptor agonist, GLP-1 RA)는 제2형 당뇨병 환자의 치료를 위해서 2005년 엑세나타이드(exenatide)가 처음으로 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA)의 허가를 받아 사용되기 시작한 이후 다양한 약제들이 개발되면서 혈당 강하 효과뿐 아니라 체중 감소, 심혈관 질환 위험 감소 효과 등도 입증되면서 최근 사용이 폭발적으로 증가하고 있다[1,2]. 특히 세마글루타이드(semaglutide), 리라글루타이드(liraglutide) 등은 비만 치료제로도 승인되어 그 활용 범위가 넓어지고 있다. 그러나 GLP-1 RA 사용과 급성췌장염 발생과의 연관성에 대한 우려가 비교적 초기부터 제기되어왔다[3-5].

GLP-1 RA 사용 환자에서 급성췌장염 발생사례가 누적되면서 임상 현장에서는 특히 췌장염 병력이 있거나 췌장염 발생의 위험인자를 가진 환자에서 GLP-1 RA 처방 결정에 부담으로 작용하고 있다. 따라서 본 종설에서는 GLP-1 RA와 급성 췌장염과의 연관성에 대한 임상 연구 결과 및 메타분석, 병태생리학적 연구 결과 등 최신 근거를 정리하고 최신 임상 근거 및 가이드라인 검토를 통해 적절한 GLP-1 RA 사용을 위한 임상 전략을 논의하고자 한다. 본 종설은 서술적 문헌 고찰(narrative review)이며 이전에 발표된 연구를 검색하기 위해 PubMed에서 “pancreatitis” AND GLP-1이라는 검색어를 사용하였으며, 제목과 초록을 검토하여 관련 연구들을 선별하였다. 또한, 누락된 주요논문을 확인하기 위해 관련된 다른 종설 논문들도 검토하였다.

GLP-1은 프로글루카곤을 전구체로 하여 생성되는 펩타이드로, 주로 장 점막의 L세포에서 분비되며 이외에도 췌도 α세포, 그리고 고립핵의 뉴런에서 합성된다. GLP-1 수용체는 G-protein coupled receptor로 췌장의 베타세포에 주로 발현되어 있고 이외에도 뇌, 위장관, 심근, 간 등 다양한 조직에 분포한다. GLP-1은 수용체에 작용하여 췌장에서의 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤의 분비는 억제하며위배출을 지연시키고 식욕중추에 작용하여 식욕을 억제한다[6-9].

GLP-1 또는 GLP-1 RA는 인슐린의 분비를 촉진하는 기능 이외에도 cAMP-PKA-CREB 신호경로를 활성화시켜서 췌도세포(islet cell)의 성장과 생존을 촉진하는 것으로도 알려져 있다[10,11]. 한편 췌장의 외분비기능을 담당하는 샘꽈리세포(acinar cell)에도 GLP-1 수용체가 분포하고 있으며 in vitro 연구에서는 GLP-1의 작용에 의해서 세포 증식이 유도되어 녹말분해효소(amylase) 및 지방분해효소(lipase)의 분비량이 늘어날 수 있음을 보였다[12]. 그러나 GLP-1의 직접적인 작용으로 지방분해효소가 증가된다는 증거는 없으며 GLP-1 RA가 이들 세포에 직접적인 염증반응이나 세포독성을 유발한다는 증거는 현재까지 확인되지 않았다. 오히려 GLP-1 RA가 면역세포의 신호전달 및 NF-kB 경로를 조절하여 항염증효과를 보일 수 있음을 보인 연구도 다수 보고되어 기존 우려와는 상이한 결과를 보였다[13,14]. 한편 GLP-1 RA의 위장관 운동 지연, 담낭 수축 억제 효과 등으로 인해서 담즙 정체 및 담석 생성, 췌관 폐색을 통해 간접적으로 췌장염을 발생시킬 수 있다는 점도 고려할 필요가 있다[8,15,16]. 이와 같은 점들을 고려할 때 GLP-1 RA가 췌장의 외분비기능 및 급성췌장염에 미치는 영향에 대해서는 아직까지 결론을 내리기 어려우며 추가적인 연구가 필요하다.

그간 GLP-1 RA 사용 사례가 이미 많이 누적되었고 또 최근 체중감소효과가 입증되어 그 적응증이 확대되면서 처방량이 크게 증가하고 있다. 이에 따라서 GLP-1 RA와 관련된 급성 췌장염의 발생 보고도 증가하는 추세를 보이고 있다. GLP-1 RA 투여 중 췌장염의 발생률은 보고 주체에 따라서 다양하게 보고되고 있는데, 2024년 미국에서 수행된 10,000명 이상의 GLP-1 RA 투여 환자를 대상으로 한 대규모 코호트 연구에서는 췌장염 발생률을 3.4% (95% confidence interval [CI] 3.0-3.7)로 보고하였고[17] 또다른 2,245명의 환자를 대상으로 한 후향적 연구에서는 2.2%의 췌장염 발생률을 보고하였다[18]. 최근 영국 의약품 규제청(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA)에서는 2007년 엑세나타이드가 영국에서 허가되어 사용되기 시작한 때부터 2025년 5월까지 총 574건의 GLP-1 RA 사용과 연관된 급성 또는 만성 췌장염의 발생을 보고하였고 그중 10건은 사망 사례였다[19]. 한편 미국 FDA의 이상반응 보고 시스템(FDA Adverse Event Reporting System, FAERS)을 이용한 연구에서는 2005년부터 2023년까지 총 6,751건의 GLP-1 RA 사용과 연관된 급성췌장염 보고를 확인하였고 특히 엑세나타이드(2,539건)과 리라글루타이드(1,981건) 사용 환자에서 보고빈도가 높았다[20]. 그러나 이러한 약물감시 자료는 자발적 보고에 의존하므로 보고 편향과 선택 편향의 영향을 크게 받을 수 있다. 또한 GLP-1 RA가 주로 사용되는 당뇨병 및 비만 환자군은 담석증, 음주, 고중성 지방혈증 등 급성 췌장염의 기존 위험인자를 동반할 가능성이 높다. 따라서 약물 사용 중 발생한 췌장염이 약제 자체의 직접적인 효과인지, 기저 위험인자에 의해 발생한 사건인지 구분하기에는 구조적인 한계가 있다. 특히 GLP-1 RA 사용으로 인한 급격한 체중감소도 급성 췌장염의 위험인자로 알려져 있으므로 높은 췌장염 발생률에 기여할 가능성이 있다[21]. 따라서 사례보고만으로 GLP-1 RA가 급성췌장염의 직접적인 원인이라고 간주할 수는 없다.

대규모 무작위 대조 시험과 메타분석에서는 GLP-1 RA 사용이 급성 췌장염 위험을 유의하게 증가시키지 않는다는 결과가 일관되게 보고되고 있다. 2016년에 발표된 당뇨병 환자에서 리라글루타이드의 효과를 확인한 전향적 임상시험에서는 9,340명의 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 1.8 mg의 리라글루타이드를 사용하였을 때 급성췌장염의 발생률은 치료군에서 0.4%, 위약군에서 0.5%로 양군 간의 차이를 보이지 않았다(p =0.44) [22]. 그러나 2015년에 발표된 당뇨병이 없는 3,731명의 비만 환자를 대상으로 56주간 수행된 전향적 임상시험 연구에서는 보다 높은 용량인 3.0 mg을 사용하였고 치료군에서 위약군에 비해서 많은 비율의 연구대상자에서 췌장염이 발생하였다(치료군 10/2,481명, 0.4% vs. 대조군 1/1,242명, <0.1%). 그러나 치료군에서 체중감소 정도가 유의미하게 컸고 담석증의 빈도도 높았으므로 췌장염의 발생이 약제 자체의 효과인지 체중감소 및 담석의 발생으로 인한 이차적인 효과인지는 명확하지 않다[23].

세마글루타이드의 경우에는 2016년에 3,297명의 2형 당뇨병 환자를 대상으로 수행한 전향적 임상시험에서 0.5 mg 또는 1.0 mg을 104주간 매주 투여하였을 때 각각 위약군에 비해서 췌장염 발생빈도에서 차이가 없었다[24]. 또한 비만환자를 대상으로 한 경우에도 1,961명의 환자를 대상으로 한 전향적 임상시험에서 2.4 mg을 68주간 매주 투여하였을 때 시험군에서만 3명의 환자에서 급성췌장염이 발생하였으나 모두 경증이었고 과거에 췌장염 병력이 있었거나 담석증이 동반되어 있었다[25]. 또한 최근에 발표된 메타분석에서 21개의 임상시험(34,721명)의 결과를 종합하였을 때 세마글루타이드는 약제용량, 투여경로 및 적응증에 관계없이 췌장염의 위험이 증가하지 않은 것으로 나타났다[26].

티르제파타이드(tirzepatide)의 경우에도 17개의 무작위 대조 시험 결과를 바탕으로 분석한 메타분석에서 췌장염의 위험성을 증가시키지 않는 것으로 나타났고[27], 이외에도 다양한 GLP-1 RA와 급성 췌장염 간의 관계를 확인한 메타분석 연구들에서 GLP-1 RA 사용과 췌장염 발생 간에는 유의미한 상관관계를 보이지 않았다. 총 102,257명의 참여자를 대상으로 한 대규모 네트워크 메타분석에서, 종합 결과는 GLP-1 RA와 급성췌장염 사이에 중립적인 관련성을 보고하였다(relative risk [RR] 0.96, 95% CI 0.31-3.00) [28]. 보다 최근에 발표된 메타분석에서는 55개의 무작위 대조 시험을 포함하였고 GLP-1 RA의 사용이 담석증과 위-식도역류질환의 위험은 증가시켰지만 다른 위장관 질환 및 췌장염을 포함한 췌장담도 부작용의 위험은 유의미한 증가를 보이지 않았다(췌장염: RR 0.96, 95% CI 0.67-1.38) [29]. 한편 미국의 약 96만명의 대규모 당뇨병 환자 데이터베이스를 이용한 연구에서는 동반질환이 없는 당뇨병 환자에서 성향점수 매칭(propensity score matching)을 한 뒤 비교하였을 때 GLP-1 RA 사용 유무에 따른 급성췌장염의 발생위험에는 차이가 없었다[30]. GLP-1 RA 사용과 급성췌장염 위험을 평가한 주요 무작위 대조 시험과 메타분석 결과를 Table 1 [22-31]에 정리하였다. 대부분의 연구에서 GLP-1 RA는 급성췌장염 발생증가와 연관을 보이지 않았으며, 이러한 결과는 다른 변인들을 통제하였을 때 GLP-1 RA 사용 환자와 사용하지 않는 환자 간에 췌장염의 발생 비율은 다르지 않음을 보여준다.

GLP-1 RA가 직접적으로 급성췌장염을 발생시킨다는 명확한 증거는 아직까지 없으며 GLP-1 수용체의 작용기전으로도 급성췌장염의 발생을 설명할 수 없다. 그럼에도 불구하고 GLP-1 RA가 급성췌장염을 유발할 수 있는 병태생리학적인 경로는 GLP-1 사용에 의한 위장관 운동 지연 및 담낭 수축 억제로 인한 담즙 정체 및 담석 생성 촉진[16,32], 급속한 체중감소(특히 비만 치료 시)와 함께 혈중 중성지방 농도 변화, 지방산 대사 이상으로 인한 췌장 세포의 산화 스트레스 증폭 등이다(Fig. 1) [33]. 실제 비만치료를 위해서 GLP-1 RA를 사용한 환자들을 대상으로 한 후향적 환자-대조군 연구에서는 2,245명의 환자들 중 49명(2.2%)의 환자에서 급성췌장염이 발생하였고 급성췌장염 발생과 높은 연관성을 보였던 인자는 담석증의 과거력(adjusted odds ratio [aOR] 2.9, 95% CI 1.6-5.3), 췌장염의 과거력(aOR 4.8, 95% CI 1.8-13.2), 심혈관 및 말초혈관질환(aOR 2, 95% CI 1.01-3.9) 그리고 흡연(aOR 2.4, 95% CI 1.2-4.7)으로 보고되었다[18]. 한편 같은 연구에서 체질량지수가 30 kg/m² 미만인 환자에 비해서, 36-40 kg/m² 사이(aOR 0.2, 95% CI 0.06-0.6) 그리고 40 kg/m² 초과인 경우(aOR 0.25, 95% CI 0.09-0.68) 췌장염의 발생위험이 낮았다. 반면 다른 연구에서는 과거 췌장염 병력이 있는 환자 112명을 대상으로 2년간 추적한 결과 GLP-1 RA 사용 중 췌장염의 재발률을 9.9%로 보고하였으며 이는 기존 문헌의 평균 재발률(약 10%)과 유사함을 확인하여 췌장염의 과거력이 GLP-1 RA 사용으로 인한 급성 췌장염의 발생률을 높이지 않음을 시사하였다[34]. 급격한 체중증가 또는 감소는 그 자체로 담석발생의 위험을 증가시키며[[35,36] 특히 비만 치료를 목적으로 GLP-1 RA를 사용하는 경우 단기간 내 체중 감소 폭이 크므로, 이는 담석 형성과 중성지방 대사의 급격한 변화를 초래할 수 있다. 이와 비슷하게 과거 비만대사수술(bariatric surgery)을 시행받은 환자를 대상으로 한 연구에서 수술 후 빠른 체중감소와 수술 후 초음파에서 담석 및 슬러지 소견이 급성췌장염의 유의한 위험인자로 보고되어 GLP-1 RA로 인한 급격한 체중감소가 급성췌장염의 원인일 수 있다는 주장을 뒷받침한다[21].

2025년 미국 당뇨병학회(American Diabetes Association) 가이드라인에서는 GLP-1 RA 사용 중 급성췌장염 발생이 보고되고 있으나 인과성은 명확하지 않다고 언급하고 있으며 단지 급/만성 췌장염으로 인해서 당뇨병이 발생한 환자에서는 사용을 피할 것을 권고하고 있다[37]. 2025년 대한당뇨병학회 가이드라인에서도 GLP-1 RA 사용과 급성췌장염 발생 간에 연관성에 대해서 언급하고 있으나 급성췌장염 발생 증가에 대해서 통계적인 유의성은 없었다고 기술하고 있다[38]. 따라서 급성췌장염 병력이 있는 환자에서 GLP-1 RA 사용을 명시적으로 금기하지 않으며, 복통, 구토 등 증상 발생 시 약제 중단과 평가를 권고한다. 이러한 권고안들은 현재까지 GLP-1 RA가 직접적으로 급성 췌장염을 유발한다는 명확한 근거가 없다는 점에 기반하고 있다. 다만 GLP-1 RA 사용 여부와 무관하게 해당 환자군 자체가 담석증, 대사이상 등 급성췌장염의 고위험군에 해당할 가능성이 높으며 GLP-1 RA의 약리적인 효과가 간접적인 경로를 통해서 급성췌장염 발생 위험에 영향을 미칠 가능성은 배제할 수 없다. 따라서 이러한 잠재적인 위험을 간과하지 않고 임상적 경과를 면밀히 관찰하는 접근이 필요하다.

GLP-1 RA는 제2형 당뇨병 및 비만 환자에서 장기적인 대사적, 심혈관적 이득이 있으므로, 급성 췌장염 발생 위험을 이유로 사용을 기피할 근거는 부족하다. 기존 췌장염 병력이 있는 환자에서도 명백한 적응증에 해당한다면 사용을 피할 뚜렷한 근거는 없다. 그러나 과거 췌장염 병력을 포함한 음주, 담석증, 고중성지방혈증 등의 위험인자를 가지고 있는 환자에서는 췌장염 발생에 대한 보다 면밀한 관찰이 필요하겠으며 금주, 금연, 항고지질혈증제 사용 등 췌장염의 위험인자에 대한 관리도 필요하다. 이와 더불어 GLP-1 RA를 사용하는 환자에게서 복부 통증, 구토 등 췌장염의 전형적 증상 발생 시 즉각 약제 사용을 중단하고 진단적 검사를 통해서 급성췌장염 여부를 확인해야겠으며 환자에게도 관련 증상 발생 시 의료기관을 방문하도록 안내하는 것이 필요하다.

현재까지의 기초 연구, 임상 연구 및 메타분석 결과를 종합하면 GLP-1 RA 사용과 급성 췌장염 발생 사이에 명확한 인과적 연관성은 입증되지 않았다. 초기 증례보고와 약물감시 데이터에서 제기되었던 우려와 달리, 대규모 전향적 무작위 대조 시험과 이를 통합한 메타분석에서는 GLP-1 RA가 급성 췌장염 위험을 유의하게 증가시키지 않는다는 결과가 일관되게 보고되고 있다.

다만 GLP-1 RA는 주로 비만과 제2형 당뇨병 환자에서 사용되고 있으며, 이들 환자군은 담석증, 고중성지방혈증, 음주력 등 급성 췌장염의 기저 위험인자를 동반할 가능성이 높다. 또한 GLP-1 RA 의 약리학적 특성상 위장관 운동 지연, 담낭 수축 억제, 급속한 체중 감소와 같은 생리적 변화가 간접적인 경로를 통해 췌장염 발생 위험에 영향을 미칠 가능성은 배제할 수 없다. 그러므로 GLP-1 RA의 사용 여부는 임상적 판단을 바탕으로 개별화된 위험–이득 평가에 기반하여 신중하게 결정되어야 한다. 특히 치료 전 담석증 여부, 혈청 중성지방 농도, 음주력 등 수정 가능한 위험인자에 대한 평가와 관리가 중요하며, 치료 중에는 복통, 구토 등 췌장염을 시사하는 증상에 대한 면밀한 모니터링이 필요하다.

또한 향후에는 단순히 약제 노출 여부뿐 아니라 그에 따른 중상지방 농도의 변화 양상, 체중 감소 속도, 담석 발생 여부 등과 같은 약리작용에 의한 위험요인의 변화양상을 확인하는 장기 추적 연구와, 췌장염 병력이 있는 환자를 대상으로 한 전향적 연구가 수행된다면 GLP-1 RA의 사용이 급성췌장염의 발생에 영향을 미치는 과정 및 대응 방안에 대한 근거가 마련될 것이다. 이러한 근거가 축적된다면 GLP-1 RA의 임상적 활용 범위를 보다 명확히 규정하고, 근거 중심의 안전한 처방 전략과 명확한 임상 지침이 마련될 수 있을 것으로 기대된다.