자가면역췌장염(autoimmune pancreatitis)은 림프형질세포 침윤, 소용돌이형(storiform) 섬유화, 혈관폐쇄성 정맥염(obliterative phlebitis)을 특징으로 하는 만성 염증성 췌장 질환이다[1-3]. 특히 1형 자가면역췌장염은 면역글로불린 G4 (immunoglobulin G4, IgG4) 관련 질환의 일환으로, 영상학적으로 췌장암이나 전암성 낭성 병변과 유사한 소견을 보여 감별이 어렵다[4,5]. 췌관내유두상점액종양(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)은 전암성 낭성 병변으로, 일부에서 고위험 영상 소견(high-risk stigmata)이 동반되어 수술적 절제가 고려된다. 대표적인 고위험 소견에는 조영 증강되는 고형 결절, 주췌관 직경 ≥10 mm, 췌두부 병변에 의한 폐쇄성 황달이 있으며[6], 이러한 소견이 발견될 경우 악성화 가능성을 고려하여 적극적인 평가가 필요하다. 두 질환은 병리학적으로 구분되는 질환이긴 하지만, 드물게 동일 병변 내에 공존하는 사례가 보고되고 있다[7,8]. 특히 본 증례처럼 자가면역췌장염 병력이 있는 환자에서 새로운 영상학적 변화가 관찰될 경우 진단적 혼란을 초래할 수 있다. 본 증례는 1형 자가면역췌장염으로 진단되어 스테로이드 치료 후 호전되었던 환자에서 잔존 낭성 병변에 대해 췌관내유두상점액종양으로 추적 관찰하던 중, 고위험 영상 소견이 새롭게 나타나 수술을 시행하였고, 최종 병리 결과에서 분지형 췌관내유두상점액종양과 자가면역 췌장염의 재발이 동시에 확인된 드문 사례이다.

49세 남자가 수주간의 간헐적인 복부 통증을 주소로 내원하였다. 과거력상 고혈압, 고지혈증, 지방간이 있었으며 음주력이나 담석증, 췌장염의 병력은 없었다. 혈청 탄수화물 항원 19-9 (carbohydrate antigen 19-9) 수치는 7.7 U/mL로 정상 범위였고, 혈청 IgG4 수치는 250 mg/dL로 상승되어 있었다. 외부 병원에서 시행한 복부 전산화단층촬영(computed tomography) 및 자기공명영상(magnetic resonance imaging)에서 췌장 체부에 약 2.2 cm 크기의 결절성 병변이 관찰되었으며, 지연 조영 증강과 경도의 원위부 주췌관 확장을 동반하고 있었다(Fig. 1A, B). 양전자방출단층촬영(positron emission tomography, PET)에서는 고대사 병변은 관찰되지 않았다(Fig. 1C). 정밀 평가를 위해 본원에서 내시경초음파(endoscopic ultrasound, EUS)를 시행한 결과, 췌장 체부에 경계가 불분명한 저에코성 병변이 관찰되었으며, 명확한 고형 종괴로 보이지 않았다. 병변 내에 일부 낭성 변화와 주변부 미세한 부종이 동반되었다(Fig. 2). 22-게이지 ProCore™ 바늘(Cook Medical, Bloomington, IN, USA)을 이용하여 내시경초음파 유도 세침 흡인/생검술(endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration/biopsy, EUS-FNA/B)을 시행하였다. 병리 소견상 다수의 선방세포와 약간의 림프구 및 형질세포가 혼재된 염증세포 침윤이 관찰되었으며, 이형성이나 악성세포는 확인되지 않았다. 자가면역췌장염 가능성을 고려하여 프레드니솔론(prednisolone) 40 mg/day로 치료를 시작하였다. 치료 약 2주 경과 시점에서 복부 통증은 호전되었고, 영상검사에서 췌장 체부의 부종과 저음영 병변은 현저히 감소하였다. 스테로이드 반응성으로 판단하여 이후 10 mg, 5 mg으로 순차적으로 감량하여 총 4개월간 스테로이드 치료를 지속하였다. 진단 당시 췌장 이외 장기의 IgG4 관련 침범은 확인되지 않았다. 이후 증상 재발 없이, 췌장 체부의 16 mm 크기의 잔존 낭성 병변에 대해 분지형 췌관내유두상점액종양 가능성을 염두에 두고, 처음 2년은 6개월 간격, 이후는 1년 간격으로 추적관찰 하였다. 8년간 병변의 크기나 모양 변화 없이 안정적으로 유지되었다. 그러나 8년 후 추적 자기공명 췌담관조영술(magnetic resonance cholangiopancreatography)에서 췌장 체부에 2.3 cm 크기의 저신호강도 고형 병변이 새롭게 관찰되었고, 주췌관 확장도 악화되었다(Fig. 3). EUS에서 약 2 cm 크기의 경계가 불분명한 저음영 종괴가 관찰되었으며, 주췌관 확장이 악화되었다. 22-게이지 EZ Shot 3 Plus™ 바늘(Olympus Medical Systems Corp., Tokyo, Japan)을 이용하여 EUS-FNA/B를 시행하였고 (Fig. 4A, B), 병리 결과 일부 비정형 췌관상피세포가 관찰되었으며, 면역조직화학염색에서 악성 가능성이 있는 췌관 비정형세포가 관찰되었다(Fig. 4C, D). 조직검체에 대해서는 SMAD4, P53, S100P 등의 면역조직화학 염색이 시행되었으나, 확보된 조직의 양이 제한적이었으며 당시 영상 및 내시경 소견상 악성 가능성이 높다고 판단되어 IgG4 염색은 시행되지 않았다. PET에서는 동일 부위에 국소적인 고대사 병변이 확인되었다(Fig. 5). 악성 가능성을 배제할 수 없어 다학제 종양집담회에서 논의 후, 외과에 의뢰하여 복강경 췌장 체미부 절제술을 시행하였다. 수술 소견상 췌장 체부에 경계가 비교적 명확한 백색의 단단한 병변이 관찰되었다. 최종 병리조직검사에서 저등급 이형성을 보이는 분지형 췌관내유두상점액종양과 함께, 병변 주변의 췌장 실질에서 림프형질세포의 침윤과 소용돌이형 섬유화가 동반된 1형 자가면역췌장염 재발 소견이 확인되었다(Fig. 6). 수술 후 환자는 합병증 없이 회복하였으며, 현재 외래에서 재발 없이 경과 관찰 중이다.

자가면역췌장염은 임상적으로 만성 췌장염과 유사한 비특이적 증상과 종괴성 병변을 동반할 수 있어, 췌장암이나 낭성 병변과의 감별이 어렵고 불필요한 수술적 절제로 이어질 수 있다[1,4,5]. 병리학적 및 면역학적 특징에 따라 세 가지 아형으로 구분되며, 이 중 1형은 IgG4 관련 질환(IgG4-related disease)의 대표적 췌장 표현형이다. 주로 60세 이상 남성에서 발생하며, 혈청 IgG4 수치 상승, 췌장 비대, 주췌관 협착, 다장기 침범 등의 특징적인 임상 소견을 보인다. 2형은 주로 젊은 연령에서 발생하며 IgG4 수치 상승과의 관련성이 낮고, 병리학적으로 호중구성 상피병변(granulocytic epithelial lesion)이 특징적이다. 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor) 관련 자가면역췌장염은 최근 별도 아형으로 제안되었으며, PD-1, PD-L1, CTLA-4 항체 치료 후 발생하는 약물 유발성 췌장염으로 IgG4 상승 없이 자가면역췌장염과 유사한 병리소견을 보인다[1-3].

자가면역췌장염의 진단은 2011년 제정된 국제 진단 기준(International Consensus Diagnostic Criteria)에 따라 영상 소견, 혈청학적 지표, 조직학적 소견, 다른 장기 침범 여부, 스테로이드 반응성 등 다섯 가지 항목을 종합적으로 평가하도록 권고한다[3]. 본 증례는 췌장 체부의 결절성 병변, 혈청 IgG4 상승, 비특이적 염증세포 침윤, 스테로이드에 대한 반응성을 근거로 1형 자가면역췌장염의 가능성이 높은 경우(probable type 1 autoimmune pancreatitis)에 해당하였다. 자가면역췌장염은 일반적으로 스테로이드 치료에 잘 반응하며, 치료 시작 후 2-4주 이내 영상학적 또는 임상적 호전이 관찰된다[9,10]. 본 증례에서는 치료 2주 시점에 복부 통증의 호전 및 영상 소견의 개선이 확인되었고, 이후 점진적 감량을 거쳐 총 4개월간 스테로이드 치료를 시행하였다. 치료 당시 췌장 이외 장기의 IgG4 관련 침범은 확인되지 않았으며, 이후 8년간 영상학적 및 증상 재발 없이 유지되었다. 그러나 8년 후 추적 영상검사에서 새롭게 고위험 소견이 발견되어 수술을 시행하였고, 최종 병리 결과 분지형 췌관내유두상점액종양과 함께 자가면역췌장염의 재발이 동반된 소견이 확인되었다. 두 질환 모두 주췌관 협착, 고형 결절 등의 유사한 영상 소견을 보일 수 있으며, 특히 처음 진단 당시와 다르게 EUS FNA/B 결과 비정형 세포가 보이고, PET에서의 섭취증가가 보여 악성으로 오인되었던 경우이다. 본 증례는 이러한 영상 기반 및 병리학적 감별의 한계를 보여주는 예로, 자가면역췌장염 병력이 있는 환자에서 새로운 영상 변화가 나타난 경우, 병변의 악성화뿐 아니라 자가면역췌장염 재발 또는 병리학적 공존 가능성도 반드시 고려해야함을 보여준다. 기존 문헌에서 보고된 자가면역췌장염과 췌관내유두상점액종양의 병존 사례들은 주로 진단 초기 또는 단기간 추적 중 우연히 확인되거나 수술 후 병리검사에서 발견되는 경우가 많았다[7,8,11,12]. IgG4는 조절성 T세포를 유도하고, Th2 면역 반응을 강화하는 면역억제 기능과 함께, 특정 상황에서는 조직 손상과 섬유화를 유발하는 병리적 역할도 수행한다[11]. 이러한 이중적인 면역 특성은 자가면역췌장염에서의 염증 지속과, 췌관상피의 이형성과의 연관 가능성을 시사한다. Lazzarin 등[7]은 동일 병변 내에서 두 질환이 함께 발견된 사례를 보고하면서 IgG4 면역조직화학염색의 진단적 유용성을 강조하였고, Hirano 등[8]은 자가면역췌장염과 췌관 선종 또는 선암의 병존 사례들을 분석하며 이들의 병태생리학적 연관 가능성을 제기하였다. Mack 등[12]은 인공지능을 활용한 자가면역췌장염 진단 및 치료 접근 전략을 제안하면서, 영상 변화의 원인으로 면역학적 재활성화 가능성을 강조하고, 영상의학, 병리학, 내과 및 외과가 참여하는 다학제적 접근의 중요성을 강조하였다.

한편, 본 증례에서 동반된 분지형 췌관내유두상점액 종양(branch-duct intraductal papillary mucinous neoplasm)의 악성화 위험과 이에 따른 추적 전략은 진단 과정에서 중요한 고려 요소였다. 분지형 췌관내유두상점액종양은 주췌관형에 비해 악성화 위험이 상대적으로 낮으나, 장기적으로는 약 1.9-8%의 악성 전환 가능성이 보고된다. 유럽 임상진료지침에 따르면 분지형 췌관내유두상점액종양은 기본적으로 저위험 병변으로 분류되지만, 새로운 벽결절 출현, 낭종 크기 증가, 주췌관 확장 등 고위험 소견이 발생하는 경우 악성화 위험이 유의하게 상승한다[13]. 교토 임상진료지침 또한 병변 크기와 위험 소견에 따라 6-24개월 간격의 체계적 추적관찰을 권고하고 있다[6].

Pergolini 등[14]의 연구에서는 5년 이상 추적한 분지형 췌관내유두상점액종양 환자에서 고도이형성 또는 침윤암이 5.5%에서 발생하였으며, 이 중 4.4%는 침윤암이 새롭게 발생한 경우였다. Oyama 등[15]의 보고에서도 분지형 췌관내유두상점액 종양 환자의 췌장암 누적 발생률은 5년 3.3%, 10년 6.6%, 15년 15.0%로 증가하였다. 메타분석에 따르면 연간 악성화 위험은 약 0.4-0.7%로 낮은 편이나, Balduzzi 등의 체계적 고찰을 포함한 장기 추적 연구들을 종합하면 누적 악성화 위험은 장기적으로 약 10-15%까지 증가하는 경향이 보고되고 있다[14-17]. 따라서 분지형 췌관내유두상점액종양은 전반적으로 저위험 병변으로 간주되지만, 추적 중 새롭게 발생하는 고위험 소견은 악성화 위험 증가와 직접적으로 연관되므로 국제 가이드라인에서 제시하는 구조화된 정기 추적이 필수적이다.

본 증례의 특징은 자가면역췌장염의 장기간 관해 이후 새롭게 관찰된 췌관내유두상점액종양의 악성화를 시사하는 영상 및 세포학적 변화가 실제로는 자가면역췌장염 재발로 확인된 점이다. 특히 PET 섭취 증가, 비정형 세포의 확인, 췌관 협착 및 결절성 변화 등 악성을 뒷받침하는 소견들이 동반되었음에도 불구하고, 최종적으로 면역학적 재활성화에 의한 자가면역췌장염 재발로 진단되었다. 이는 자가면역췌장염 병력이 있는 환자에서 새로운 영상 변화가 관찰될 때 악성화와 재발을 감별하는 과정이 임상적으로 매우 어려울 수 있음을 단적으로 보여주는 사례이다.

이러한 맥락에서 본 증례는 다음과 같은 시사점을 제공한다. 첫째, 자가면역췌장염 병력이 있는 무증상 환자에서 영상학적으로 췌관내유두상점액종양의 고위험 소견이 새롭게 발생한 경우, 바로 수술을 고려하기보다는 자가면역췌장염의 재발 가능성을 우선적으로 평가하고, 스테로이드 치료에 대한 반응을 확인하는 보존적 접근이 진단적 오류를 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 둘째, 장기 추적관찰 중 새로운 영상 변화가 발생한 경우에는 악성화뿐만 아니라 면역학적 재활성화 가능성까지 포괄적으로 고려하여 다학제적 논의를 통한 치료 전략 수립이 필요하다.