서 론
자가면역췌장염(autoimmune pancreatitis)은 만성 췌장염의 한 아형으로 스테로이드 치료에 잘 반응하는 면역매개 질환이다[1-3]. 임상적으로는 폐쇄성 황달, 복통, 체중 감소, 당뇨병의 발병 또는 악화 등 다양한 양상으로 발현할 수 있으며[4,5], 영상 검사에서 췌장 종괴나 미만성 췌장 비대가 관찰되어 췌장암과의 감별이 매우 중요하다[6-8].
국제적으로는 International Association of Pancreatology (IAP)가 제시한 진단 기준(international consensus diagnostic criteria, ICDC) [9]을 비롯하여 일본[7], 유럽[6] 등에서 자가면역 췌장염에 대한 진료지침이 제안되어 왔으나, 인종적·지역적 차이, 의료 환경 및 보험 제도의 차이로 인해 이를 국내 임상 현실에 그대로 적용하는 데에는 한계가 있었다. 특히, 국내에서는 자가면역췌장염과 췌장암의 감별 진단, 진단적 스테로이드 사용, 유지 치료 및 재발 관리에서 임상의 간에 진료 편차가 여전히 존재한다.
이에 대한췌장담도학회(Korean Pancreatobiliary Association, KPBA) 췌장연구회는 국내외 최신 근거와 국내 진료 환경을 종합적으로 반영하여, 자가면역췌장염의 진단, 치료 및 추적 관찰에 대한 표준화된 진료 권고안을 마련하고자 본 임상 진료지침을 개발하였다. 본 지침은 자가면역췌장염 환자의 합리적이고 일관된 진료를 지원함과 동시에, 임상 현장에서 실제로 적용 가능한 근거 기반의 권고를 제공하는 것을 목적으로 한다.
임상진료지침 개발목적과 방법(OBJECTIVES AND METHODOLOGY FOR THE DEVELOPMENT OF CLINICAL PRACTICE GUIDELINES)
본 임상진료지침은 대한췌장담도학회 산하 췌장연구회 주도로 개발되었으며, 성인 자가면역췌장염 환자의 진단, 치료 및 추적 관찰에 대한 근거 기반의 표준화된 진료 권고안을 제시하는 것을 목적으로 하였다. 본 진료지침의 주된 대상은 자가면역췌장염이 의심되거나 확진된 성인 환자로, 제1형 및 제2형 자가면역췌장염을 모두 포함하며, 췌장 외 장기침범을 동반한 경우도 대상에 포함하였다. 본 지침은 자가면역췌장염 환자를 진료하는 모든 의료진에게 도움이 되는 권고안을 제시하고자 하였으며 전공의 교육을 위한 교육자료로도 활용될 수 있다.
진료지침 개발위원회는 자가면역췌장염의 임상적 중요 의사결정을 반영하도록 핵심 질문(key questions)을 선정하였다. 핵심 질문은 질환의 정의, 임상적 의심 시점, 영상 및 혈청학적 소견, 병리학적 진단의 역할, 췌장 외 장기침범, 췌장암과의 감별 진단, 스테로이드 치료의 적응증과 방법, 유지 치료 및 재발 관리, 스테로이드 치료 실패 또는 재발 시 대안 치료, 예후 및 치료 관련 합병증 등을 포괄하도록 구성하였다.
각 핵심 질문에 대한 근거를 마련하기 위해 포괄적이고 체계적인 문헌 검색을 수행하였다. 문헌 검색은 PubMed (MEDLINE), Embase, Cochrane Library 등의 주요 국제 데이터 베이스를 활용하였다. 문헌 검색 기간은 각 데이터베이스 구축 시점부터 2025년 6월까지 출판된 문헌으로 한정하였으며, 이외에도 기존 국제 진료지침의 참고문헌을 직접 확인하여 보완하였다. 문헌 검색 전략은 핵심 질문에 따라 Population, Intervention, Comparison, Outcome (PICO) 원칙을 기반으로 수립되었다. 주요 대상(Population)은 자가면역췌장염이 의심되거나 확진된 성인 환자로 정의하였으며, 중재(Intervention) 및 비교(Comparison) 항목에는 영상의학적·혈청학적 검사, 초음파내시경 유도하 조직검사 등 진단 방법과 스테로이드, 면역억제제 등 치료 약제를 포함하였다. 주요 결과(Outcome)로는 진단 정확도(민감도, 특이도), 관해율, 재발률, 질병의 예후 및 약물 부작용 등을 설정하였다. 검색어는 ‘Autoimmune pancreatitis’, ‘IgG4-related disease’, ‘Steroid’ 등 질환 및 중재와 관련된 MeSH 용어를 적절히 조합하여 사용하였다. 검색된 문헌의 선정 및 배제 기준은 사전에 명확히 정의하여 적용 하였다. 선정 기준으로는 핵심 질문과 직접적으로 연관된 무작위 대조 연구, 전향적 및 후향적 코호트 연구, 체계적 문헌 고찰 및 메타분석을 포함하였다. 동물 실험, 소아 대상 연구, 질적 연구, 단순 증례 보고(case report), 초록만 발표된 논문은 배제 기준으로 설정하여 제외하였다. 최종 선정된 문헌들을 바탕으로 각 핵심 질문에 대해 권고 문구를 작성하였다. 특히, 근거가 제한적인 영역에서는 국내외 실제 진료 경험과 전문가 의견을 함께 고려하여 초안을 구성하였다. 권고안에 대한 합의 도출을 위해 델파이(Delphi) 방법을 적용하였다. 또한, 한국보건의료연구원으로부터 합의 임상진료지침 개발 방법 및 전문가 합의 방법에 대한 자문을 받았다. 대한췌장담도학회 소속의 자가면역췌장염 관련 전문가 21인을 합의 도출 전문가군으로 구성하고, 전자우편을 이용한 설문 조사를 시행하였다. 각 권고 문구는 5단계 리커트 척도(Likert scale - 완전히 동의함, 대부분 동의함, 부분적으로 동의함, 대부분 동의하지 않음, 전혀 동의하지 않음)를 이용하여 평가하였다. 이 중 ‘완전히 동의함’과 ‘대부분 동의함’을 찬성으로 정의하여, 70% 이상의 찬성을 얻은 권고안만을 최종 진료지침에 포함하였다.
합의에 도달하지 못하였거나 추가 의견이 제시된 권고 문구에 대해서는 개발위원회 내 논의를 통해 문구를 수정·보완한 후 추가 설문을 시행하였고 최종적으로는 모든 문구의 합의를 도출하였다(Fig. 1). 각 권고안의 근거수준과 권고등급은 GRADE 체계의 용어 정의를 수용하되, 본 진료지침의 합의 권고에 맞게 수정되었다[10]. 특히, 양질의 문헌적 근거가 부족하여 근거수준이 낮게 평가된 항목이라 하더라도, 해당 중재의 임상적 중요성, 잠재적 위해 대비 명백히 큰 환자의 이득, 실제 진료 환경에서의 대안 부재 및 전문가들의 높은 합의 수준을 종합적으로 반영하여 강한 권고(strong recommendation)로 결정하였다. 근거수준과 권고등급에 대한 정의 및 세부 내용은 Table 1에 요약되어 제시하였다.
본 임상진료지침은 대한췌장담도학회 내부 검토를 거쳐 최종 확정되었다. 본 지침은 외부 재정 지원 없이 개발되었으며, 개발 과정에 참여한 모든 구성원은 이해상충이 없음을 선언하였다. 또한 본 임상진료지침은 임상의의 판단을 대체하기 위한 것이 아니며, 개별 환자의 진료는 담당 의사가 환자의 상태, 동반 질환, 의료 환경 및 환자와 보호자의 가치와 선호를 종합적으로 고려하여 결정해야 한다. 따라서 본 지침은 진료비 지급의 적정성 평가나 의료 분쟁에서 법적 판단의 절대적 기준으로 사용되어서는 안 된다. 향후 자가면역췌장염에 대한 새로운 근거가 축적될 경우, 대한췌장담도학회는 본 진료지침의 개정 또는 보완을 검토할 예정이다.
정의 및 진단(CONCEPT AND DIAGNOSIS)
근거 요약(Summary of evidence)
자가면역췌장염은 만성 췌장염의 한 형태로 주로 폐쇄성 황달을 주소로 내원하며 췌장 종괴를 동반하기도 한다. 조직학적으로는 림프형질세포침윤과 섬유화를 특징으로 하며 스테로이드 치료가 매우 효과적이다[1-3]. 자가면역췌장염은 제1형과 제2형으로 구분되며 제1형은 동양인에서 제2형은 서양인에서 흔하다[1,11-13]. 제1형은 림프형질세포 경화 췌장염(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis, LPSP)으로 특히 IgG4 염색 양성의 형질세포침윤(lymphoplasmacytic infiltration), 소용돌이 섬유화(storiform fibrosis)와 폐색성 정맥염(obliterative phlebitis)이 특징적이다. 이는 전신질환인 IgG4 연관 질환(IgG4-related disease)의 췌장 증상으로 여겨지기도 한다[14,15]. 제2형은 특발성 췌관 중심 췌장염(idiopathic duct-centric pancreatitis, IDCP) 혹은 과립구 상피 병변(granulocyte epithelial lesions, GELs)을 보이는 췌장염으로 제1형과 달리 호중구의 침윤이 주로 관찰된다. 제1형과 제2형의 구분은 영상 소견과 스테로이드 반응성만으로는 구별할 수 없으며 반드시 조직검사가 필요하다[1,11,12,16]. 또한 전형적인 혈청학적 이상 및 췌장 외 장기 침범(other organ involvement, OOI)은 제1형에서만 관찰되며 염증성 장질환은 두 가지 형에서 모두 나타날 수 있지만 제2형에서 더 연관성이 높다(Table 2) [11,14,15].
근거 요약(Summary of evidence)
자가면역췌장염은 다양한 임상 양상으로 발현되며, 폐쇄성 황달, 복통, 체중 감소, 당뇨병의 새로운 발생 또는 기존 당뇨병의 악화 등이 흔하게 나타난다. 폐쇄성 황달은 제1형 자가면역췌장염 환자에서 가장 흔한 증상으로, 국내 다기관 연구에서는 45-67% [4,5], 일본 전국 역학조사에서 자가면역 췌장염 환자의 45% [17,18], 국제 대규모 코호트와 유럽 등 여러 국가의 연구에서도 48-75%까지 보고되었다[19-21]. 복통은 제2형 자가면역췌장염 환자에서 두드러지며, 국내 및 국제 다기관 연구에서 60% 이상의 환자가 복통을 호소하였다[5,20]. 또한 일부 환자에서는 급성 췌장염의 임상 양상으로 발현되는데, 국내 연구에서는 제2형 자가면역췌장염에서 급성 췌장염 증상이 더 흔하게 나타났으며[20,22], 유럽 등 다기관 연구에서도 제2형 자가면역췌장염 환자의 34-58%에서 이러한 양상이 관찰되었다[22-24]. 체중 감소 또한 여러 연구에서 33-72%의 빈도로 보고되었으며[4,20,25], 당뇨병은 제1형 자가면역췌장염 환자에서 주로 연구되었고, 18-27%에서 발생하였다[4,20]. 스웨덴 연구에서는 73%가 인슐린이 필요한 중등도 이상의 내분비 기능 부전을 보였다.26 그 외에도 식욕부진, 설사, 무력감 등 비특이적 전신 증상이 동반될 수 있다[20,25].
한편 제1형 자가면역췌장염은 전신 질환인 IgG4 연관 질환의 췌장 표현형으로 간주되며, 췌장 외 장기침범이 흔하게 동반된다[27]. 국내외 연구에 따르면, 이러한 췌장 외 장기침범은 21-84%의 빈도로 보고되고 있다[4,19-21,28]. 제1형 자가면역 췌장염에서는 담도, 후복막, 림프절, 타액선, 신장, 폐, 갑상선, 안와 및 안구, 뇌 등 다양한 장기에서 기능 이상이 관찰되며 이는 해당 장기에서의 전형적인 임상적 또는 영상학적 침범 소견이나, 원인이 불분명한 림프형질세포침윤을 동반한 염증성 병변에 대한 병리학적 증거에 의해 진단될 수 있다[21,23,27,28]. 이에 반해, 제2형 자가면역췌장염은 췌장 외 장기침범이 드물고 IgG4와의 관련성도 낮은 것으로 알려져 있다[5,20,24]. 그러나 염증성 장질환, 특히 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과의 연관성은 높은 편이다. 국내 연구에서는 제2형 자가면역췌장염 환자의 33.3-45%에서 염증성 장질환이 동반되었으며[5,22], 여러 국제 연구들에서도 17-82%의 빈도로 유사한 경향이 보고되었다[24,29,30].
근거 요약(Summary of evidence)
초음파, 컴퓨터단층촬영(computed tomography, CT), 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI) 등의 복부 영상 검사에서 가장 전형적인 자가면역췌장염 소견은 소시지 모양의 췌장 비대(sausage-like enlargement of the pancreas) 또는 췌장암과의 감별이 필요한 국소적 췌장종괴이지만, 그 외에도 다양한 형태의 췌장 소견이 관찰될 수 있다[6-8]. 미만성과 국소의 정의는 일반적으로 췌장의 1/3 미만일 경우 국소적(focal), 1/3보다 크고 2/3보다 작을 경우 분절형(segmental), 2/3 초과일 경우 미만성(diffuse)이라고 한다. 복부초음파는 비침습적이며 접근도가 쉬운 검사로 복부 장기를 탐색하는 초기 영상검사로 고려될 수 있으나 췌장 전체를 관찰하는 데는 제한점이 있기에, 자가면역췌장염을 포함 췌장 질환이 의심될 때 가장 먼저 고려되는 영상 검사는 CT 또는 MRI이다.
자가면역췌장염의 진단을 위한 CT 검사는 역동성 조영증강 CT가 권고되며 특징적인 소견은 문맥강조기에서는 저혈관성이면서 지연기에서는 균질하게 조영증강이 관찰되고, “피막양 테두리”라는 췌장 실질을 둘러싼 띠 모양의 저밀도/저강도 부분이 관찰되며 이는 자가면역췌장염에 비교적 특이 소견이다[31]. MRI 검사도 역동성 조영증강 MRI가 권고되며, MRI 검사에서도 CT에서와 같은 특징적인 소견들과 함께 정상 실질과 비교하여, 비조영 T1 강조 영상에서 낮은 신호 강도, T2 강조 영상에서 중등도 고신호 강도, MRI에서의 확산 제한과 같은 소견이 관찰된다[32].
PET-CT에서 자가면역췌장염은 18fluorodeoxyglucose (18FDG) 섭취가 정상에 비해 증가하나, 췌장선암에 비해 미만성 췌장내 18FDG 축적과 췌장 주변 18FDG 축적, 췌장암보다 낮은 SUVmax 값이 특징적인 소견이다. 18FDG의 췌장내 축적과 분포 및 스테로이드 치료 후 변화는 자가면역췌장염의 진단에 이용될 수 있으며 췌장암으로부터 자가면역췌장염의 감별진단에 도움이 될 수 있다[33,34].
근거 요약(Summary of evidence)
자가면역췌장염에 특이적인 혈청학적 검사 소견은 알려져 있지 않다. 그러나 임상증상으로 폐쇄성 황달과 급성췌장염을 나타내는 경우가 흔하므로[20] 자가면역췌장염 환자에서도 혈청 췌장효소, 간담도효소의 상승이 흔히 관찰되며 진단의 단서가 될 수 있다. 106명의 자가면역췌장염 환자를 대상으로 한 연구에 따르면, 전체 환자의 88.7%에서 간기능 검사 이상이 확인되었으며, 구체적으로는 감마글루타밀전달효소(gamma-glutamyl transferase) 상승이 84.9%, 알칼리성 인산분해효소(alkaline phosphatase, ALP)는 82.1%, 아스파르트산 아미노전달효소(aspartate transaminase, AST)는 82.1%, 알라닌 아미노전달효소(alanine aminotransferase, ALT)는 75.5%, 직접 빌리루빈은 76.4%의 환자에서 각각 상승이 관찰되었다[46]. 다른 연구에서는 전체 환자 중 87.5%에서 리파아제 농도의 상승을 확인하였으며 다른 간기능 검사 이상소견도 적게는 60%에서 많게는 80%가량에서 확인되었다[47]. 다른 연구에서도 AST 및 ALT 상승소견은 전체 환자의 89%에서 확인되었고 황달은 83%에서 확인되었다[48]. 한편 췌장 외분비 기능의 이상도 최대 85%까지 관찰되며 당뇨병도 최대 78%까지 관찰될 수 있어서 진단의 단서가 될 수 있다[20]. 당뇨병은 자가면역췌장염 발생 이전(33%), 진단과 동시(52%), 그리고 스테로이드 치료 이후(14%)에 발생할 수 있다[49]. 그러나 이러한 소견들은 췌장의 다른 질환에서도 흔히 나타나는 소견이므로 특이적이지는 않으며 자가면역췌장염에서도 모든 환자에게서 나타나는 것은 아니므로 민감한 검사소견도 아니다.
혈청 IgG4의 상승은 제1형 자가면역췌장염에서 흔히 관찰되며 과거 연구에 의하면 혈청 IgG4 농도가 140 mg/dL를 초과할 경우 자가면역췌장염 진단에 대해 민감도는 86%, 특이도는 90-96%로 보고되었다[50,51]. 그러나 최근의 메타분석 연구에서는 총 13개의 연구를 바탕으로 췌장암 환자와 대비하여 혈청 IgG4의 민감도는 72% (95% CI 68-75), 특이도는 93% (92-95), AUC는 0.91 (95% CI 0.87-0.95)이었다. 혈청 IgG4의 기준을 280 mg/dL로 높이는 경우에는 특이도는 93%에서 98%로 증가하였으나, 민감도는 72%에서 43%로 크게 감소 하였고 AUC도 0.755로 감소함을 보였다[52]. 공식적으로 자가면역췌장염을 제1형과 제2형으로 구분하여 발표한 ICDC 가이드라인의 공표 이전과 이후를 구분하여 분석하였을 때도 IgG4의 민감도와 특이도는 크게 다르지 않았다. 한편 혈청 IgG4는 췌장암이나 담관암, 경화성 담관염 등을 가진 환자의 10-15% 정도에서도 상승할 수 있는 것으로 보고되고 있으므로[51,53,54] 단독으로 자가면역췌장염과 다른 췌장 및 담도 질환을 구분하는 데 사용될 수는 없다. 또한 자가면역췌장염은 상대적으로 드문 질환이기 때문에, 자가면역췌장염에 대한 사전 확률(pretest probability)이 낮은 환자에는 IgG4 농도가 상승한 경우에도 위양성일 가능성이 높으므로 유의가 필요하다.
이외에도 IgG4와 IgG를 함께 사용하여 자가면역췌장염의 진단율을 올리는 방법이나[55] IgG4/IgG 그리고 IgG4/IgG1 비를 이용하여 진단율을 증가시키는 방법[56], 그리고 감마글로불린(gamma globulin), 류마티스 인자(rheumatoid factor), 항핵항체(antinuclear antibody) 등의 혈청학적 마커도 보고되었지만, IgG4에 비해서 민감도 및 특이도가 낮아서 최근에는 권고되지 않는다. 이외에 최근에는 혈청 κ, λ free light chain, interleukin (IL)-5, IL-6, IL-33, soluble IL-2 receptor, interferon (IFN)-α 등의 다양한 바이오마커들이 자가면역췌장염에서 상승하는 것으로 알려지고 있어서 그 활용이 기대된다. 또한 anti-carbonic anhydrases I (anti-CA I), anti-CA II, anti-lactoferrin, anti-amylase α, galectin 3 antibody, annexin A11 antibody, laminin 511 antibody 등 다양한 자가항체들에 대한 연구도 이루어졌으나 아직까지 추가적인 연구가 필요한 상황이다[57,58].
한편 췌장암과의 감별을 위해서 CA19-9를 사용할 수 있는데, 자가면역췌장염과 달리, 췌장암에서는 CA19-9 혈청 농도 상승이 흔히 관찰되며, 민감도는 79-95%, 특이도는 82-91%로 보고된다[59,60]. 그러나 한 연구에 따르면 자가면역췌장염 환자에서도 58%의 환자에서 CA19-9가 정상 상한치를 초과하는 것으로 나타나 CA19-9 단독으로는 자가면역췌장염과 췌장암을 정확히 구별하기 어렵다[61]. 다만 CA19-9와 IgG4를 함께 고려하였을 때는 췌장암을 감별하는데 도움이 될 수 있겠으며 한 연구에서는 IgG4가 280 mg/dL 이상이고, CA19-9가 85 U/mL 미만인 조합을 사용할 경우 86%의 진단 정확도를 보였다고 보고하였다[51]. 그리고 다른 연구에서는 IgG4 >100 mg/dL 및 CA19-9 <74 U/mL의 조합으로 민감도 94%, 특이도 100%라는 매우 우수한 진단 정확도를 보여주었다[61].
근거 요약(Summary of evidence)
자가면역췌장염이 의심되는 환자의 일부에서는 조직검사를 적극적으로 고려해야 한다. 비록 제1형 자가면역췌장염 진단에 조직검사가 필수적이지는 않지만, 자가면역췌장염의 전형적인 영상 및 혈청학적 소견을 보이지 않거나 췌장암과의 감별이 필요한 경우, 그리고 제2형 자가면역췌장염의 진단을 위해서는 조직검사가 필요할 수 있다. 제1형 자가면역췌장염의 특징적인 병리학적인 소견은 현저한 림프형질세포침윤, 소용돌이 섬유화, 폐색성 정맥염, 그리고 면역조직화학 염색 상 IgG4 양성 형질세포(IgG4-positive plasma cells) 수 증가 소견이다. 이들 중 IgG4 양성 형질세포 수의 증가는 중요한 소견이지만, 단독으로 제1형 자가면역췌장염을 확진할 수는 없다[2,3,6,7,9,62-64].
제2형 자가면역췌장염은 제1형 자가면역췌장염과 일부 특징을 공유하지만 주로 IgG4 양성 형질세포가 거의 없거나 적은 것이 특징이며 호중구성 상피 병변(granulocytic epithelial lesions)이 동반된 경우 제2형 자가면역췌장염 진단이 가능하다(Table 2) [2,3,6,7,9,62-64].
병리학적 진단을 위한 조직확보 방법으로는, 과거에는 자가면역췌장염 진단을 위한 충분한 조직 획득을 위해 수술 절제 조직이나 중심부 바늘 생검(core-needle biopsy)을 필요로 하였으며 초음파내시경 유도하 세침흡인술(endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration)을 통한 조직 채취는 채취되는 조직량이 적어 자가면역췌장염 진단에 불충분한 방법으로 여겨져 왔다. 하지만, 조직 채취를 위한 전용 바늘의 개발과 초음파내시경 유도하 세침생검(endoscopic ultrasoundguided fine needle biopsy, EUS-FNB)을 통해 중심부 생검(core-biopsy)과 유사한 정도의 조직을 얻을 수 있게 되며 자가면역췌장염 진단을 위한 현실적인 방법으로 고려되고 있다. EUS-FNB를 활용한 검체를 통한 자가면역췌장염의 조직학적 진단율에 대한 연구는 다양하며, 대략 50-90%로 보고되고 있다[65-67]. 특히, 조직 검사 검체를 활용한 자가면역 췌장염의 진단은 검체 양이 진단 정확도에 영향을 미치는 것으로 알려져 있어[68,69], 자가면역췌장염에서 조직학적 생검을 시행할 때에는 가능한 많은 양의 조직을 얻는 것을 권고한다.
근거 요약(Summary of evidence)
자가면역췌장염은 특히 제1형 자가면역췌장염에서 전신적인 IgG4 연관 질환의 양상을 보여 여러 췌장 외 장기침범이 흔하며, 이러한 소견은 진단에 중요한 단서가 된다[9,70]. 침범 가능한 장기로는 담도, 타액선, 눈물샘, 갑상선, 폐, 종격동 및 복부 림프절, 후복막강, 대동맥, 신장, 요관, 전립선, 고환 등이 있으며, 이 중 경화성 담관염, 경화성 타액선 및 눈물샘염, 후복막강 섬유화, 신장 병변이 가장 흔하고 진단적 가치가 높다[9]. 이러한 췌장 외 장기침범 소견은 단순히 제1형 자가면역췌장염에 병발하는 특성을 설명하는 데 그치지 않으며, 실제 임상 현장에서 감별 진단의 지표로 활용된다. 영상의학적 또는 임상적으로 자가면역췌장염이 의심되거나 췌장암과의 감별이 모호할 때, 전신 영상 검사 및 진찰을 통해 췌장 외 장기침범 여부를 함께 평가하는 것이 고려될 수 있다. 췌장에 비전형적인 종괴가 관찰되더라도 담관 협착, 침샘 비대, 신장 병변, 후복막강 섬유화 등이 동반된 것이 확인된다면, 이는 악성 종양보다는 자가면역췌장염을 시사하는 증거가 될 수 있다.
반면 제2형 자가면역췌장염은 주로 췌장에 국한된 질환으로 IgG4와 무관하고 췌장 외 병변이 드물지만, 염증성 장질환과의 연관성이 알려져 있다[9].
IgG4 연관 경화성 담관염(IgG4-related sclerosing cholangitis)은 제1형 자가면역췌장염 환자에서 가장 흔하게 동반되는 췌장 외 병변 중 하나로, 특히 간문부 또는 간내 담관을 포함하는 담도의 다발성 협착으로 나타나 황달을 유발하며, 영상 검사에서 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis, PSC)과 유사한 양상을 보일 수 있다. 하지만 IgG4 연관 경화성 담관염은 PSC와 달리 스테로이드 치료에 잘 반응한다. 췌장의 자가면역췌장염 소견과 함께 다발성 담관 협착 소견이 있으면 PSC나 악성 종양보다는 자가면역췌장염을 시사하는 강력한 단서가 된다[9,70].
제1형 자가면역췌장염에서는 타액선과 눈물샘의 염증 및 비대가 동반될 수 있고, 이는 IgG4 연관질환의 하나인 경화성 타액선염 및 눈물샘염 또는 미쿨리즈 병(Mikulicz disease)이라 불리는 질환으로, 이하선, 악하선 등의 침샘과 눈물샘에 림프형질세포침윤과 섬유화가 생겨 발생한다. 임상적으로 침샘 부종이나 건조증상이 나타날 수 있고, 영상에서 침샘/눈물샘 비대를 확인할 수 있다. 이러한 소견은 스테로이드 치료에 반응하며, 췌장의 자가면역췌장염 소견과 함께 침샘과 눈물샘이 동시에 침범되었다면 자가면역췌장염 진단을 뒷받침할 수 있다[6,9,71].
IgG4 연관 후복막강 섬유화(retroperitoneal fibrosis)는 후복막 공간에 섬유조직이 비정상적으로 증식하여 발생하는데, 복부 영상검사에서 대동맥 주위나 골반 후복막에 연조직 덩어리나 섬유화된 조직이 관찰된다. 이는 종양이나 약물 등 다른 원인과의 감별이 필요하지만, IgG4 양성 세포 침윤의 조직학적 증거가 있거나 췌장의 자가면역췌장염 소견과 동반되어 스테로이드에 반응한다면 IgG4 연관 후복막강 섬유화로 판단된다. 이러한 소견 역시 췌장 외 병변으로서 자가면역췌장염 진단에 도움이 된다[6,71].
제1형 자가면역췌장염 환자에서는 신장 침범도 나타날 수 있는데, 가장 흔한 형태는 요세관간질성 신염(tubulointerstitial nephritis)으로, 신장의 기능 이상이나 영상검사에서 다발성 쌀알 크기의 저음영 병변, 신피질 부종, 드물지만 신장에 국소적인 종괴 양상의 병변이 생기기도 한다. 신장 조직 검사에서 IgG4 양성 형질세포침윤과 섬유화 소견이 확인되면 IgG4 연관 신장 질환으로 진단하며, 스테로이드 치료 후 신장 병변이 호전된다면 자가면역췌장염와 연관된 질환임을 시사한다[6,71].
이외에, 제1형 자가면역췌장염에서는 림프절 비대(특히 간문부나 종격동 림프절), IgG4 연관 갑상선염(하시모토 갑상선염과의 연관성), IgG4 연관 뇌하수체염(뇌하수체 기능저하) 등이 드물게 동반될 수 있고, 이러한 다양한 췌장 외 장기침범은 모두 IgG4 연관 질환의 스펙트럼으로 나타나며, 조직검사 시 공통적으로 림프형질세포침윤, 소용돌이 섬유화, 풍부한 IgG4 양성 세포 등의 소견을 보인다. 여러 장기의 IgG4 연관 병변이 동시에 존재하는 경우, 췌장의 자가면역췌장염 소견이 있다면 전신성 IgG4 연관 질환의 췌장 표현형으로 간주할 수 있다[6,71].
근거 요약(Summary of evidence)
자가면역췌장염이 의심될 때 스테로이드 치료에 대한 반응을 확인하는 것은 진단의 한 기준으로 활용될 수 있다[6,9,21,70]. ICDC와 일본 및 유럽 가이드라인에 따르면, 스테로이드에 대한 신속한 반응은 자가면역췌장염을 뒷받침하는 중요한 소견이다[6,9,70]. 악성종양의 경우에도 스테로이드를 투여하면 일시적으로 종양 주위의 염증이 가라앉아 반응이 있는 것처럼 보일 수 있으며, 이는 정확한 진단 및 치료를 지연시키는 위험이 있으므로, 진단적 목적의 스테로이드 사용은 충분한 검사를 통해 악성 종양을 배제한 후에 주의 깊게 시도한다[71,72]. 암표지자 검사(CA 19-9), 초음파내시경 및 세침흡인을 통한 조직학적 진단, CT 및 MRI를 포함한 영상학적 평가를 통해 악성 가능성을 배제해야 하는 것이 기본이며, 자가면역췌장염 진단 후 치료 중에도 종양 표지자의 급증, 병변의 비호전 또는 악화와 같이 악성종양을 의심할만한 임상소견이 있으면 재평가가 필요하다[71,72].
자가면역췌장염 진단을 위한 스테로이드 초기 용량은 프레드니솔론(prednisolone) 기준 1일 0.6-1.0 mg/kg 용량으로 시작하는 것이 일반적이다[6,71]. 성인에서는 보통 하루 30-40 mg 정도를 경구 투여하며, 이 용량을 약 2주간 유지한 후 환자의 임상 증상과 객관적 지표의 변화를 평가한다[3,4]. 스테로이드 투여 후 환자의 황달, 복통 등의 임상 증상은 수일 내 호전되는 경우가 많고, 혈청 IgG4 농도가 높았다면 서서히 감소할 수 있다[6,71]. 그러나 무엇보다 객관적인 영상학적 호전 여부를 2주 전후 시점에 평가하는 것이 중요하다. 스테로이드 투여 2주 후에 증상 및 객관적으로 확인되는 병변의 개선 소견이 있는지를 확인한다[73].
췌장 부종이나 종괴의 크기 감소 또는 사라짐, 주췌관 협착의 해소, 그리고 동반되어 있던 담관 협착, 림프절 비대, 후복막 섬유화 등의 췌장 외 병변의 개선 확인이 필요하다[6,71] 이 중에서도 특히 악성 종양과의 감별을 위해서는 주췌관 협착부 혹은 췌장 종괴가 스테로이드 치료 후 소실되거나 뚜렷이 호전되는지를 보는 것이 가장 중요하다[73]. 스테로이드 투여 2주 이내의 신속한 영상 소견 호전은 국제 진단 기준에서도 Level 1 근거로 간주될 만큼 자가면역췌장염에 특이적인 반응이지만, 2주 이상의 충분한 스테로이드 치료에도 영상 소견에 호전이 없다면 자가면역췌장염 가능성은 낮아진다[9,73]. 만약 일부 증상은 좋아졌으나 영상 호전이 미약한 경우에는, 용량과 기간을 조금 더 연장한 후 재평가한다[6,71]. 초기 2주간 스테로이드 투여에 반응이 있다면 이후 용량 감량(tapering)을 시작하고, 반응이 없다면 악성 종양 및 다른 원인에 대한 추가 감별진단을 고려한다[6,71].
근거 요약(Summary of evidence)
자가면역췌장염과 췌장암을 감별 진단하는 것은 매우 중요하다. 췌장암을 자가면역췌장염으로 오인할 경우 암에 대한 시기적절한 치료가 지연되어 예후에 매우 좋지 않은 영향을 미칠 수 있고, 반대로 자가면역췌장염을 췌장암으로 오인할 경우 불필요한 췌장절제술 등이 시행될 가능성이 있다. 자가면역췌장염과 췌장암의 감별 진단은 혈청학적, 영상학적, 병리학적 소견을 종합하여 결정하여야 한다.
혈청 IgG4는 췌장암과 제1형 자가면역췌장염을 감별하는 데 유용한 표지자이다. 그러나, 혈청 IgG4의 상승은 췌장암에서도 동반될 수 있다[74]. 따라서, 혈청 IgG4가 상승되어 있어도 췌장암을 배제할 수 없다. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism의 IgG4 연관 질환 진단기준에 의하면, 혈청 IgG4가 정상 상한치의 5배 이상 상승한 경우, 제1형 자가면역췌장염의 가능성이 매우 높다고 보고하였다[27]. 그러나 Ghazale 등[51]이 시행한 연구에 의하면, 췌장암 환자 135명을 대상으로 혈청 IgG4를 측정하였을 때, 정상 범위보다 증가(>140 mg/dL) 되어 있는 환자가 9.6% (13명)였다. 그러나 정상 상한치의 2배 이상(>280 mg/dL) 증가되어 있는 환자는 1% (2명)에 불과하였다. 또한 IgG4 >140 mg/dL를 기준으로 하였을 때, 자가면역췌장염에 대한 양성 예측도는 36%에 불과하였다. 따라서 혈청 IgG4가 정상 상한치 2배 이내로 상승되었을 때, 췌장암의 가능성을 완전히 배제할 수 없다.
영상학적 소견 또한 감별 진단에 유용한 정보를 제공한다. 자가면역췌장염에서 췌장의 변연은 직선화되며, 마치 소시지와 같은 모양을 보이는 경우가 많다[42]. 정확한 진단을 위해서는 역동 조영증강 CT 혹은 MRI를 촬영하는 것을 권고한다. 주췌관이 염증성 종괴내부에서 완전히 단절되지 않고 이어지는 소견을 췌관 관통이라고 하는데[35], 이는 췌장암과 구별되는 자가면역췌장염의 특징이다. 췌장암과 구별되는 자가면역췌장염의 다른 소견으로는 염증성 종괴 내부에서 점 모양으로 조영증강이 되는 점 증강 무늬(dotted enhance pattern) [75], 피막양 테두리[32], 지연기에서 균일한 조영증강[13] 등이 있다. 또한 췌장암과 달리 주췌관 협착 부위가 다발성이고, 협착의 원위부에 주췌관 확장이 없는 것 또한 자가면역췌장염을 시사하는 소견이다[76]. 자가면역췌장염과 췌장암의 CT, MRI 소견을 비교한 연구들을 메타 분석한 결과, 미만성 비대, 피막양 테두리, 다발성 주췌관 협착, 지연기에서 균일한 조영증강은 자가면역췌장염을 시사하는 높은 진단적 오즈비를 나타냈다[39,42].
종괴 형성(mass-forming) 자가면역췌장염은 증상, 혈청학적 소견, 영상학적 소견으로 췌장암과의 감별이 어려운 경우가 많아, 최근에는 초음파내시경 유도하 세침 생검이 많이 시행되고 있다. 조직 검체에서 암종 세포(carcinoma cell)가 확인되면 췌장암으로 진단할 수 있다. 또한 호중구 침윤, 소엽(lobule)의 부종과 염증성 세포 침윤, 섬유아세포(fibroblast)의 증식, 림프구 우세 침윤 등은 자가면역췌장염보다 췌장암에서 흔히 관찰되는 소견이다[77]. 면역화학염색에서 IgG4 양성 형질세포는 자가면역췌장염에서 흔히 관찰되지만, 특이적인 소견은 아니다. Uehara 등[78]의 연구에 의하면 췌장암 환자 16명의 조직에서 IgG4 면역 염색을 하였을 때, 모든 환자에서 국소적인 양성반응을 보였다. 또한 Dhall 등[79]의 연구에서도 췌장암 환자 8명에서 모두 IgG4 면역 염색 양성반응을 보였다. 그러나 염색되는 세포는 산발적인 분포를 보였고, 고해상도 배율에서 IgG4 양성 형질세포가 50개 이상 검출되는 환자는 없었다. 따라서 면역화학염색에서 IgG4의 침윤 확인만으로는 췌장암을 배제할 수 없다.
치료 및 예후(TREATMENT AND PROGNOSIS)
근거 요약(Summary of evidence)
자가면역췌장염은 담관 협착으로 인한 폐쇄성 황달, 복부/허리 통증과 같은 증상이 동반되어 있거나, 췌장 외 병변(IgG4 연관 경화성 담관염, 후복막 섬유화, 간이나 폐의 가성 종양 등)이 존재하는 경우, 방사선학적으로 지속적인 췌장 종괴가 관찰되는 경우, 심각한 췌장의 외분비 또는 내분비 기능 장애를 동반한 경우에 치료가 필요하다[7,71,80,81]. 일부 환자(10-25%)에서는 자발적으로 증상이 완화될 수 있으므로 증상이 경미한 환자에서는 일정 기간 경과를 관찰할 수도 있으나, 중증이거나 진행성 병변이 확인되는 경우에는 조기에 치료를 시작하는 것이 권장된다[81]. 자가면역췌장염 환자의 대부분은 스테로이드 치료에 신속한 호전을 보이므로, 진단과 치료의 이점을 고려하여 조기에 치료를 시행하는 것이 좋다[21,73,82].
근거 요약(Summary of evidence)
자가면역췌장염의 초기 치료 약제는 스테로이드로, 일반적으로 경구용 프레드니솔론이 일차 선택 약제로 사용된다. 권장되는 초기 용량은 0.6-1.0 mg/kg/day이며, 이를 2-4주 동안 투여한 후 임상적 반응과 영상검사, 혈청 IgG4 농도 등을 평가하여 감량 및 유지요법 여부를 결정하는 단계적 접근이 권장된다[6,7,71,80,81]. 스테로이드 초기 치료를 2-4주간 유지한 이후, 1-2주 간격으로 5 mg씩 감량하여 3-6개월 내에 5-10 mg/day 이하의 유지 용량에 도달하도록 조절한다[81-84]. 감량 시 주의할 점은, 급격한 용량 감소로 인해 재발 위험이 높아질 수 있으므로 임상적, 생화학적, 영상학적 반응을 바탕으로 감량 속도를 조절해야 하며, 15 mg/day 이하의 저용량에 도달한 이후에는 감량 속도를 더 천천히 하여 유지 용량(5-10 mg/day)으로 조정하는 것이 바람직하다[84,85]. 특히 유지 용량에 도달한 이후에도 정기적인 추적 관찰을 통해 재발 여부를 평가하고, 안정적인 상태가 지속될 경우 스테로이드 치료 중단을 고려할 수 있다. 이러한 감량 전략은 환자 개별 특성에 따라 조정될 수 있다. 스테로이드 감량 중 또는 이후 재발이 발생한 경우에는 감량 속도를 늦추거나 면역조절제의 병용 치료를 고려하게 된다[86,87].
근거 요약(Summary of evidence)
자가면역췌장염 환자의 재발을 예방하기 위해 스테로이드 유지 치료가 고려될 수 있다[81,88]. 유지 치료의 대상에 대해서는 완벽한 합의가 이루어지지 않았으나, 일반적으로 재발 위험이 높은 환자, 즉 다발성 담관 협착이나 IgG4 연관 질환이 동반된 경우, 재발 병력이 있는 경우에 시행할 수 있다[81,84,88,89]. 단기간 내 스테로이드 치료 중단, 진단 시 높은 혈청 IgG4 농도(>×4 UNL), 스테로이드 치료 후에도 지속적으로 높은 혈청 IgG4 농도, 미만성 췌장 비대, 담관 병변(근위형 IgG4 연관 경화성 담관염), 췌장 외 다발성 병변이 재발의 위험인자로 알려져 있다[7,80]. 또한, 재발한 병력이 있는 환자가 향후 재발할 가능성이 높다고 알려져 있다[80]. 유지 치료는 저용량(하루 2.5-5 mg)의 프레드니솔론을 6개월에서 3년까지 유지하는 것이 일반적이며, 치료 기간 동안 임상 증상과 영상학적 소견, 혈청 IgG4 농도를 지속적으로 모니터링하여 치료 종료 시점을 결정한다[6,81,82,90]. 일본 및 한국에서는 저용량의 스테로이드 유지 요법을 선호하는 반면, 북미와 유럽에서는 유지 요법을 시행하지 않고 임상경과를 관찰하거나, 면역조절제(immunomodulator)를 사용하기도 한다[19,81,89]. 일본의 연구에 따르면, 유지요법 없이 치료를 중단할 경우 재발률이 상당히 높은 편이라서 유지 요법이 재발 방지에 효과적이라고 보고하고 있으며, 특히 유지 요법 중 프레드니솔론 용량이 하루 5 mg 이상인 경우 재발률이 낮아지는 경향을 보였다[81,82,91]. 유지 치료가 반드시 필요한 환자가 아닌 경우, 초기 치료 후 약 2-3개월 이내에 스테로이드의 용량을 점차적으로 줄여서 중단할 수 있으며, 이후에도 정기적으로 재발 여부에 대한 철저한 모니터링이 필요하다[81,84]. 치료 시작 후 3년 내에 재발을 경험하는 경우가 많으므로, 3년 정도의 유지 기간을 권장하며, 방사선학적 및 혈청학적 개선이 확인되면 치료 종료를 계획할 수 있다[81,82,92]. 결론적으로, 유지 치료의 필요성은 환자의 개별적인 재발 위험도 및 치료 반응을 평가하여 결정하고, 치료 기간 동안 면밀한 모니터링을 통해 적절한 유지 기간을 결정해야 한다. 정기적인 추적 관찰로 혈청 생화학 검사, 혈청 IgG4 농도, 그리고 췌장 외 병변을 포함한 영상 검사를 이용하면 재발을 조기에 발견할 수 있다[7]. 재발 예측 인자가 여러 개 있는 경우 재발 위험을 고려하여 정기적인 검사를 시행하는 것이 권장된다[19,86,93].
근거 요약(Summary of evidence)
관해와 마찬가지로, 재발은 증상, 영상, 혈청학적 또는 조직학적으로 나타날 수 있다. 황달 증상이 다시 나타난다면 재발을 의심할 수 있지만, 혈액/영상 검사로 이상이 없는 증상만으로는 재발을 진단하기에 충분하지 않다. 담도 재발은 일반적으로 담관조영술이나 자기공명담췌관조영술에서 새로운 협착이 발견되는 것을 기준으로 진단한다. 그러나, 이전에 담도 침범이 확인된 환자의 경우, 영상 검사 없이 간 기능 검사가 정상 상한치의 3배 이상이고 치료로 정상화되는 경우에도 재발로 진단된다. 혈청 IgG4 재상승으로 재발을 의심해볼 수 있지만, 혈청 IgG4 단독 상승은 재발로 간주되지 않는다. 췌장 재발에는 췌장염이나 황달을 동반하거나 동반하지 않는 새로운 종괴나 췌장 종대가 포함된다. 췌장 외 장기침범(예: 후복막 섬유증 또는 신장 병변)을 수반하는 재발은 단면 영상에서 전형적인 양상을 기준으로 정의한다. 조직학적으로는 침범된 장기의 염증 소견으로 진단할 수 있다[94-96].
근거 요약(Summary of evidence)
스테로이드 치료로 관해 후에 재발하는 경우, 스테로이드 재유도요법 또는 고용량 스테로이드를 투여하는 것이 권장된다[81]. 재유도요법으로 스테로이드 용량을 높이고, 이후 감량기간을 늘린다. 이 경우 스테로이드 치료 성공률은 95% 이상에서 관찰된다[6]. 하지만, 유도 후 스테로이드를 천천히 감량해야 한다[6,80].
스테로이드 효과에도 불구하고, 환자의 약 1/3에서 스테로이드 감량 중 질병 재발을 경험하여 스테로이드 재유도 요법이 필요하다[97]. 스테로이드 감량 또는 중단할 때 재발하여 스테로이드 치료(≥15 mg)를 3개월 이상 유지해야 하는 경우를 스테로이드 의존성(steroid-dependence)이라고 한다[6,94].
스테로이드 치료에 실패하거나, 스테로이드 치료에 저항성을 보이는 경우, 스테로이드와 면역억제제[19,94,98-101] 병합, 또는 rituximab (anti-CD20 antibodies) [94,102-104] 투여를 고려한다[19,94,105]. 치료 3개월 동안(스테로이드 감량 또는 중단 시) 질병 활성도에 변화가 없거나 질병이 재발한 경우, 면역억제제를 추가해야 한다. 면역억제제 중 특정 약제가 더 효과적이라는 근거는 부족하지만, azathioprine 2-2.5 mg/kg 사용이 제안된다[94]. 저용량의 azathioprine 50 mg daily 투여 시에 많은 환자들이 재발하는 것으로 보고되었다[6]. 후향적 연구에서는 azathioprine을 추가한 68명의 재발 환자 중 56명(85%)에게 성공적인 유도가 이루어졌고, 면역 조절제를 투여 받은 환자의 86%에서 추적 관찰을 통해 관해를 보였다[19]. Azathioprine 투여 시 주의해야 할 부작용 중 하나는 골수 기능 억제다. TPMT/NUDT15 변이 보유자는 정상 대사체 대비 3-7배 높은 골수억제 위험이 있으므로, azathioprine을 감량하거나 중단하는 것이 필요하다[106]. 또한, 잠복성 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus, HBV)를 보유한 환자의 경우, 면역 조절제, rituximab, 또는 스테로이드 같은 면역억제제 사용으로 HBV가 재활성화될 수 있다[107]. Anti-HBs 또는 Anti-HBc antibody는 양성이지만 HBs antigen은 음성인 환자는 면역억제제 투여 중 HBV DNA를 모니터링해야 한다[107].
Rituximab은 스테로이드 치료에 저항성이 있거나, 면역억제제에도 반응이 없을 때 고려된다[80,94,102-104]. 투여 방법은 체표면적 기준 375 mg/m2으로, 4주간 주 1회 투여 이후, 2-3개월마다 주기적으로 투여한다[94,102,103]. 또는 6개월마다 15일 간격으로 1,000 mg 두 번 투여한다[105]. 투여 시, 주입 반응(infusion reaction), 저감마글로불린혈증, 심각한 감염 등의 부작용을 주의해야 한다[6]. 다만, rituximab의 경우 국내 보험 체계에서는 사용이 제한된다.
또한 스테로이드 불내성(steroid intolerance)일 경우에도 면역억제제나 rituximab 투여를 고려한다. 스테로이드 불내성이란 스테로이드 치료 후 심각한 부작용이나 동반질환(심각한 골다공증, 조절되지 않는 혈당, 이전 스테로이드 유발 정신병 등)의 악화로 스테로이드 치료를 중단하는 경우를 뜻한다[94].
근거 요약(Summary of evidence)
자가면역췌장염은 초기 스테로이드 치료에 좋은 반응을 보이는 치료 가능한 만성 췌장염 형태지만, 질병 재발률이 높다[19,88,108]. 제1형 자가면역췌장염 환자 중 스테로이드 또는 수술적 중재를 받은 환자는 중재를 받지 않은 환자(55.2-74%)에 비해 더 높은 관해율(90-99.2%)을 보였다[19,82]. 메타분석에 따르면 스테로이드 치료 후 재발률은 평균 관찰 기간이 41개월인 경우 33%였다[88]. 재발은 이전에 스테로이드 치료를 받지 않은 환자(약 40%)에서 이전 스테로이드 치료를 받은 환자(약 25%)보다 더 자주 발생하였다[97]. 일본의 다기관 연구에 따르면, 99명 중 56%는 스테로이드 치료 시작 후 1년 이내에 재발했고, 2년 이내에 76%, 3년 이내에 92%가 재발했다[19,82]. 재발의 대부분은 스테로이드 치료를 받은 환자에서 스테로이드 중단 후(67%)에 발생했으며, 이는 스테로이드 감량 중(15%)이나 스테로이드 유지요법 중(18%)과 비교된다[80]. 제1형 자가면역췌장염의 재발률(31%)은 제2형 자가면역췌장염(9%)보다 유의하게 높다[1]9,82,109-111]. 제1형 자가면역췌장염의 높은 재발률로 인해 관해 유도 및 관해 유지라는 개념이 제안되었다[80].
자가면역췌장염 환자에서 암 발생 위험이 증가하는지에 대해서는 여러 연구가 진행되었으나, 일관된 결론에는 도달하지는 못하고 있다[19,112-114]. 다양한 연구에서 자가면역췌장염 환자에서 위암, 폐암, 림프종, 대장암, 방광암, 췌장암, 담관암, 유방암, 난소암 등 여러 종류의 악성종양의 발생이 보고되었으며, 일부 연구에서는 이러한 악성종양의 발생률이 일반 인구에 비해 유의하게 높다고 보고하였다[112-114]. 특히 자가면역췌장염 진단 후 1년 이내에 암 발생률이 증가하였다는 보고가 있으며, 암 치료 후 자가면역췌장염이 재발하지 않는 사례들이 보고되어, 자가면역췌장염이 특정 환자들에게 부종양 증후군(paraneoplastic syndrome)으로 나타난 것일 수 있음을 시사한다고 제시하였다[113-115]. 그러나 다른 연구에서는 자가면역췌장염 환자에서의 암 발생률이 일반 인구와 비교하여 유의한 차이를 보이지 않는다고 보고하였다[116].
근거 요약(Summary of evidence)
자가면역췌장염은 스테로이드 반응성 질환으로, 진단 후 스테로이드를 이용한 치료가 표준 요법으로 자리잡고 있다. 자가면역췌장염의 스테로이드 치료로 인한 부작용은 일반적으로 알려진 스테로이드의 부작용과 크게 다르지 않다.
첫째, 혈당 불내증 및 스테로이드 유발 당뇨병은 가장 흔한 대사성 부작용 중 하나이다. 기존에 당뇨병이 있던 환자에서는 혈당 조절이 악화될 수 있으며, 당뇨병 병력이 없던 환자에서도 고혈당 발생 위험이 증가한다[120,121]. 따라서, 당뇨병이 있는 환자는 혈당이 스테로이드 치료에 의해 악화될 가능성이 높으므로, 치료 시작 전 혈당을 엄격히 조절하고, 치료 중에도 정기적으로 혈당을 모니터링하여 적절한 조치를 취해야 한다. 스테로이드의 당뇨병 유발 기전으로는 간의 포도당 신생합성 증가 및 말초 인슐린 저항성 유도가 제시되고 있다. 1,364명의 환자를 대상으로 한 다기관연구에서는, 스테로이드 치료 및 유지요법이 당뇨병 발생의 독립적 위험 인자임을 확인하였으며, 특히 자가면역췌장염 진단 시 당뇨병이 없던 환자에서 그 영향이 더 뚜렷하게 나타났다[118].
둘째, 골다공증은 스테로이드 관련 합병증 중 주요 문제로, 치료기간과 누적 용량에 따라 발생 위험이 증가한다[82,122]. 한 다기관 연구에 의하면 스테로이드 치료를 받은 459명의 자가면역췌장염 환자 중 10명에서 골다공증이 발생하였으며, 다른 대규모 연구에서는 1,353명의 자가면역췌장염 환자 중 271명(19.9%)에서 추적 관찰 중 골다공증이 진단되었다[123]. 특히 스테로이드 치료 기간이 50개월 이상인 경우 그 발생 위험이 유의하게 증가하였다. 이에 기저에 골다공증이 있는 경우 골밀도 평가 및 적절한 예방적 치료(칼슘과 비타민 D 보충 등)를 시행해야 하며, 스테로이드 치료 중에도 정기적인 골밀도 검사를 통해 합병증 발생 여부를 지속적으로 확인하는 것이 필요하다.
셋째, 감염 위험 증가, 소화기계 부작용(위염, 소화성궤양, 출혈 등), 그리고 정신과적 이상(불안, 불면, 기분변화, 드물게 정신병적 증상) 역시 고려해야 할 주요 부작용이다[122,123].
이러한 합병증들은 대부분 보존적 치료로 조절이 가능하나, 일부 환자에서는 심각한 감염증, 병적 골절, 대퇴골두 무혈관 괴사, 심혈관 질환 등 중대한 합병증이 발생할 수 있다. 따라서, 스테로이드 치료를 계획할 때에는 환자의 감염 상태를 신중히 평가하여 활동성 감염이 있을 경우 스테로이드 투여를 신중하게 결정해야 하며, 투여 시에는 충분한 감염 관리 및 예방적 치료를 병행해야 한다[82,122]. Kubota 등[86]은 중대한 합병증의 위험이 증가하는 누적 스테로이드 용량을 6,405 mg 이상으로 제시하였으며, Shimizu 등[123]은 8,694 mg 이상에서 그 위험이 증가한다고 보고하였다. 표준 유지요법(maintenance steroid therapy)으로 알려진 프레드니솔론 5 mg/day를 기준으로 할 때, 약 3년 이상 사용하면 이러한 임계치에 도달하게 된다.
결 론
본 지침은 자가면역췌장염의 진단부터 치료, 재발 관리까지의 전 과정을 체계화하였으며, 이는 국내 임상 현장에서 근거 기반의 표준화된 치료를 실현하고 환자의 예후를 개선하는 데 중요한 지표가 될 것이다. 특히, 국내외 최신 문헌을 체계적으로 고찰하고 전문가 합의 과정을 거쳐 마련된 이번 권고안은 임상의들에게 명확한 의사결정 기준을 제공함으로써 진료의 편차를 줄이는 데 크게 기여할 것으로 기대된다. 다만, 자가면역췌장염의 장기적인 예후와 새로운 면역조절제 및 생물학적 제제의 효능에 대해서는 여전히 추가적인 연구가 필요하다. 향후 축적되는 국내 임상 데이터를 바탕으로 본 지침을 지속적으로 보완하고 발전시켜 나감으로써, 한국인 자가면역췌장염 환자들에게 최적의 맞춤형 진료를 제공할 수 있는 토대를 공고히 해 나가야 할 것이다.
정 리
1. 정의 및 진단(Concept and diagnosis)
1) 자가면역췌장염은 만성 췌장염의 한 형태로 조직학적 소견에 따라 제1형과 제2형으로 구분되며 스테로이드 치료가 매우 효과적인 질환이다. (권고등급: 강함, 근거수준: A)
2) 자가면역췌장염은 폐쇄성 황달, 복통, 체중 감소, 당뇨병의 발병 또는 악화 등의 임상 증상과 함께 혈청검사 또는 영상검사에서 특징이 관찰될 때 의심할 수 있다. (권고등급: 강함, 근거수준: B)
3) 자가면역췌장염의 특징적인 영상 소견은 소시지 모양의 췌장 비대, 췌장암과의 감별을 요하는 국소적 췌장종괴, 또는 췌장 실질을 둘러싼 “피막양 테두리”이며, 췌관 협착이 동반될 수 있다. (권고등급: 강함, 근거수준: C)
4) 자가면역췌장염 환자에서 혈청 췌장효소, 간담도효소의 상승이 관찰될 수 있으며 제 1 형 자가면역췌장염 환자에서는 혈청 IgG4 농도의 상승이 관찰될 수 있다. (권고등급: 강함, 근거수준: C)
5) 자가면역췌장염이 의심되는 환자에서 전형적인 영상 및 혈청학적 소견을 보이지 않거나 췌장암과의 감별이 필요한 경우 조직검사를 고려해야 한다. (권고 등급: 강한 권고, 근거수준: C)
6) 제1형 자가면역췌장염의 진단에 도움이 되는 대표적인 췌장 외 장기침범 소견으로는 경화성 담관염, 경화성 타액선 및 눈물샘염, 후복막강 섬유화, 혹은 신장 병변이 있으며 자가면역췌장염 진단 평가 과정에서 함께 고려되어야 한다. (권고등급: 강함, 근거수준: A)
7) 조직검사를 포함한 여러 검사에도 악성 종양과 감별이 어려운 환자에서 자가면역췌장염 진단을 위해 스테로이드를 2주간 사용해볼 수 있다. (권고등급: 강함 근거수준: A)
8) 자가면역췌장염과 췌장암을 감별하는 것이 매우 중요하며 혈청학적 검사(CA 19-9 포함), 영상검사 및 진단을 위한 스테로이드 평가, 조직검사 소견을 종합하여 판단 내릴 것을 권고한다. (권고등급: 강함, 근거수준: B)
2. 치료 및 예후(Treatment and prognosis)
9) 자가면역췌장염은 폐쇄성 황달이나 복부/허리 통증 등의 증상이 동반된 경우, 췌장 외 장기침범이 있는 경우, 방사선학적으로 지속적인 췌장 종괴가 관찰되는 경우, 또는 심각한 췌장의 외분비 및 내분비 기능 저하가 동반된 경우에 치료를 고려한다. (권고등급: 강함, 근거수준: A)
10) 초기 치료 약제는 경구 프레드니솔론 0.6-1.0 mg/kg/day (보통 30-40 mg/day)가 권장된다. 초기 치료를 2-4주간 유지한 이후, 1-2주 간격으로 5 mg씩 감량하여 3-6개월 내에 5-10 mg/day 이하의 유지 용량에 도달하도록 조절한다. (권고등급: 강함, 근거수준: A)
11) 재발 위험이 높은 환자(다발성 담관 협착, IgG4 관련 질환 동반, 반복적인 재발 병력 등)에서 스테로이드 유지 치료를 고려할 수 있다. (권고등급: 강함, 근거수준: C)
12) 자가면역췌장염 재발의 진단은 증상, 영상, 혈액검사 및 조직학적 결과에 의해 결정된다. (권고등급: 약함, 근거수준: C)
13) 스테로이드 치료로 관해 후 재발한 경우 스테로이드 재투여를 권장하며, 스테로이드 치료에 실패하거나 스테로이드 치료에 저항성을 보이는 경우 스테로이드와 면역억제제 병합 또는 rituximab 투여를 고려한다. (권고등급: 강함, 근거수준: C)
14) 자가면역췌장염의 초기 스테로이드 치료에 대한 반응은 좋으나, 아형에 따른 재발률의 차이가 있다. (권고등급: 약함, 근거수준: C)
15) 자가면역췌장염에서 스테로이드 치료는 혈당 불내증, 골다공증, 감염 위험 증가, 위장관 부작용 및 정신과적 이상 등의 합병증을 유발할 수 있어 신중한 모니터링이 필요하다. (권고등급: 강함 근거수준: A)
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