(1) EUS에서 관찰되는 PNET의 특징

PNET에서 수술 전 병변의 위치를 명확히 파악하는 것이 무엇보다도 중요한데, computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI) 등과 같은 전형적인 영상 검사가 임상에서 널리 활용되고 있다. PNET는 80-90%에서 소마토스타틴 수용체를 발현하기 때문에 소마토스타틴 유사체를 추적자로 사용하는 octreotide scintigraphy가 영상 진단법으로 이용되고 있으며 CT나 MRI보다 예민도가 뛰어난 것으로 알려져 있다. 최근에는 68Ga-DOTA-TOC positron emission tomography (PET)-CT가 활용되고 있다. 신경내분비종양의 진단에서 68Ga-DOTA-TOC PET-CT 민감도와 특이도는 각각 93%, 85%로 비교적 높다고 알려져 있다[4].

EUS는 췌장의 종양을 발견하는 데 있어서 높은 민감도로 주목을 받고 있다. PNET는 EUS에서 저에코 균질성 병변으로 비교적 경계가 뚜렷하게 나타난다(Fig. 1A). 췌장 종양을 진단하는 영상학적 기법을 비교한 연구에서, CT의 민감도는 74%였지만 EUS의 민감도는 98%에 달하였다[5]. EUS는 고해상도 영상을 얻기 때문에 종양의 크기가 작을 경우 그 유용성이 크다. 3 cm 미만의 췌장 종양을 대상으로 영상학적 기법을 비교한 연구에서 CT의 민감도는 53%였으나, EUS의 민감도는 93%에 달하였으며 67%의 민감도를 보인 MRI보다 더 우월하였다[6]. 임상적으로 PNET가 의심되지만 CT에서 종양이 뚜렷하게 보이지 않는 경우에는 EUS를 반드시 고려해봐야 하겠다. 하지만 EUS를 능숙하게 다루기까지 내시경 의사의 많은 경험이 필요하며, 초음파 특성상 투과도의 한계로 인하여 심부에 위치한 종양을 파악하기 어려운 단점도 있다. CT나 MRI 등 기존의 영상학적 기법과 상호 보완적인 관계로 진단에 이용하는 것이 바람직하다.

Fig. 1.

(A) Endoscopic ultrasound shows about 1.5 cm sized hypoechoic mass in the head of pancreas. (B) On contrast-enhanced endoscopic ultrasound, hyperenhancement of the tumor was identified after injection of contrast agent. (C) Endoscopic ultrasound-guided fine needle biopsy of a pancreatic neuroendocrine tumor.

(2) EUS 유도하 표식법(EUS-guided fine needle tattooing, EUS-FNT)

크기가 2 cm 미만의 PNET에서 췌장 실질을 가능한 보존하는 단순종양적출술(enucleation)과 같은 최소 침습 수술이 늘어나면서, 정확한 병변 위치를 파악하기 위해 EUS-FNT의 시도가 보고되었다(Table 1)[7-11].

Table 1.

Summary of the studies evaluating endoscopic ultrasound-guided marking of pancreatic neuroendocrine tumors to guide surgical resection

인디아 잉크(india ink)는 탄소 입자의 콜로이드성 현탁액으로 에틸렌 글라이콜(ethylene glycol), 젤라틴(gelatin), 페놀(phenol), 셜락(shellac)과 같은 물질을 포함하는데, 이러한 물질들이 염증성 반응을 유발할 수 있다[12]. 이를 줄이기 위해 고온 고압 처리를 하거나 항균 처리된 필터에 여과시킨 뒤, 생리식염수에 1:100으로 희석시켜 사용할 것을 권장하고 있다[12]. 인디아 잉크 이외에 메틸렌 블루(methylene blue), indocyanine green (ICG) 등이 동물 실험에서 평가받았으나, 인디아 잉크와 ICG만이 표식 후 48시간까지 확인 가능하였다[12]. 인디아 잉크와 ICG는 현재까지 국내 식품의약품안전처의 허가를 받지 못하였다. 인디아 잉크에 포함되어 있는 염증성 반응 물질들을 제거한 후 살균 및 희석 처리를 한 제품인 Spot ink^® (GI Supply, Camp Hill, PA, USA)가 미국 식품의약국(US Food and Drug Administration)의 승인을 받아 상용화되어 있으나, 이 제품 역시 아직까지 국내 식품의약품안전처의 허가를 받지 못하였다[12]. 표식을 위한 다른 대안으로 EUS를 이용하여 종양 내에 금으로 된 방사선 표지자(fiducial)를 삽입하는 시술도 보고되었다[13,14].

(3) EUS-FNA를 통한 진단

췌장의 고형 종양은 PNET 이외에도 고형 가성유두상 종양, 췌장선암, 선상세포암(acinar cell carcinoma), 선편평상피암(adenosquamous carcinoma) 등이 있으며, 림프종, 폐암이나 신장암의 췌장 전이 또는 골수 외 형질세포종의 췌장 침범 등도 있다. 이러한 췌장 고형 종양의 감별 진단은 영상학적 검사만으로 한계가 있으며 병리학적 진단이 중요하다. 신경내분비종양은 개개의 세포는 균일한데 반해 배열 양상은 특징적으로 기관을 형성하는 듯한 모양(organoid), 즉 소(nest)형성, 세포주모양, 샘모양, 관소엽모양 등 다양한 모습을 취한다. 개별 세포는 중심에 위치한 핵은 미세한 과립 모양이고 핵소체가 작지만 뚜렷하며 세포질은 과립성이다. 신경내분비종양 표지자인 chromogranin A 및 synaptophysin에 양성으로 염색되며, 진단을 하기 위해서는 최소한 이 중 한 가지 표지자에서 양성이어야 한다[15].

EUS-FNA를 통하여 수술 전 병리학적 진단이 가능하며, 최근 다양한 EUS용 세침의 개발로 진단율이 90% 이상 상승하였다(Fig. 1C). 최근 연구에서 췌장 고형 종양을 진단하는 데 있어서 EUS-FNA의 민감도는 85-92%, 특이도는 96-98%로 보고되었다[16,17]. EUS-FNA는 높은 민감도와 특이도를 보여주며, 활용도가 높음에도 1-2%의 낮은 합병증(출혈, 췌장염, 감염, 천공)을 보이는 장점이 있다[18].

(4) 병기 분류에서 EUS의 활용

PNET의 조직학적 분화도는 예후를 예측하는 데 가장 중요한 인자이다[19]. PNET는 종양의 완전 절제가 기본 원칙이지만, 분화도가 좋고(G1) 크기가 2 cm 미만인 경우에는 추적 관찰할 수 있다. 2010년 세계보건기구(World Health Organization) 분류에서 신경내분비종양 대신 신경내분비신생물이라는 좀 더 포괄적인 명칭을 사용하였고, 등급 분류의 기준은 10개의 고배율시야당 세포분열수와 Ki-67 세포증식지수이다. G1은 세포분열수가 10개의 고배율시야당 2개 미만과 Ki-67 세포증식지수 2% 이하일 때, G2는 세포분열수가 10개의 고배율시야당 2-20개 또는 Ki-67 세포증식지수가 3-20% 사이일 때, G3은 세포분열수가 10개의 고배율시야당 20개 이상 또는 Ki-67 세포증식지수가 20% 이상일 때로 정한다[20]. 최근 연구 결과에서는 Ki-67 세포증식지수 20% 이상에서 세포 분화도에 따라 치료 반응과 예후에 차이를 보이는 것을 예측하여, 2017년 세계보건기구 분류에서는 G3를 고분화 신경내분비종양과 저분화 신경내분비암으로 구분하여 명명하고 있다(Table 2)[21].

Table 2.

WHO (2017) nomenclature and classification of pancreatic neuroendocrine tumors

Larghi 등[22]이 시행한 연구에서는 PNET 30예 중 EUS 유도하 조직생검을 통하여 진단에 충분한 조직을 획득한 환자는 93%였고, Ki-67 세포증식지수 분류가 가능한 환자는 87%였다. Leeds 등[23]의 연구에서는 FNB needle이 전통적인 FNA needle보다 조직 획득률이나 Ki-67 세포증식지수 분류 등에서 우수함을 보고하였다. 따라서 PNET의 진단 뿐만 아니라 병기 분류를 위해 EUS-FNB를 시행하여 진단의 정확성을 높이고 치료 방침 결정에 도움이 될 수 있겠다. 향후 PNET의 예후인자 및 악성도 평가의 중요성은 더욱 커지고 있으며 Ki-67 지수의 활용도가 높아질 것으로 생각된다.

(1) 초음파 조영제의 종류와 특성

초음파 조영제에는 여러 종류가 있으며 현재 우리나라에서 사용이 가능한 것은 2세대 초음파 조영제로서, SonoVue^®(Bracco, Milano, Italy)와 2012년에 국내 출시되어 한국과 일본에서 사용되기 시작한 Sonazoid^® (Daiichi Sankyo, Tokyo, Japan)가 췌장 종괴 감별에 이용되고 있다[3]. 이들 기체를 싸고 있는 지질막은 조영제에 따라 다소 차이가 있으며, 미세기포는 대부분이 2-10 um 전후 크기로 적혈구와 비슷하여, 모세혈관을 잘 통과하기 때문에 말초정맥으로 주사하더라도 우심계와 폐를 통과해서 좌심계를 통해서 전신 순환이 가능하게 되어 목표 장기에 도달하게 된다. 낮은 음향 파워에서의 특별한 음역 순서(acoustic sequence)는 미세기포에 공명을 유발하여 실시간 하모닉 영상을 가능하게 한다[24]. 과거 1세대 초음파 조영제를 사용하였을 때는 EUS의 탐촉자 크기가 작아 충분한 음향 파워가 발생되지 않아 조영증강 하모닉 영상 기술이 불가능하였다[24]. SonoVue^®, Sonazoid^®와 같은 2세대 초음파 조영제는 perfluorocarbon과 sulfur hexafluoride와 같은 불용성이면서 확산성을 갖는 물질로 둘러 싸여져 있는 미세기포로서 낮은 음향 파워에서도 하모닉 신호 생성이 가능하여 EUS 영역에서도 CE-EUS가 가능하게 되었다[25]. 초음파 조영제 주입 후 15-20초에 췌장에 도달하고 30-45초 동맥기, 이후 60초까지 정맥기이며, 이 과정에서 혈관성의 변화를 탐지하여 종양들을 특성화 할 수 있다[24,25].

초음파 조영제는 신독성이 없다는 큰 장점을 가지고 있어 일반적인 CT를 시행하기 어려운 경우에도 안전하게 시행할 수 있고 조영제에 대한 과민반응도 매우 드문 것으로 보고되고 있다[25]. CT와 달리 반복적인 검사에도 방사선 노출의 위험이 없다는 것이 장점이다[26].

(2) CE-EUS의 임상적 활용

EUS는 췌장 종괴를 인지하는 데 매우 정밀한 검사이나, PNET, 췌장암 그리고 종괴 형성 췌장염은 EUS로 관찰하였을 때 대개 저에코성(hypoechoic) 음영으로 관찰되기 때문에 EUS 소견만으로 이런 종양들을 감별하는 것이 어려울 수 있다. CE-EUS는 종양의 특성을 파악하고 감별하는 데 도움이 된다[27].

PNET는 미세혈관이 풍부하게 발달되어 있기 때문에 과혈관성(hyperenhancing lesion)으로 보인다(Fig. 1B). PNET의 크기가 작은 경우에는 CE-EUS에서 좀 더 선명하게 관찰된다. 반면 조영증강 동안 관류가 잘되지 않는 경우를 저혈관성(hypoenhancing lesion)이라 분류하는데, 이는 선암을 시사하는 소견이다[28]. 종괴형성 만성 췌장염의 경우 동맥기에서 등혈관성(isoenhancing lesion)을 보이다가 정맥기에서 저혈관성을 보이는 특징이 있다. 한 연구에서 PNET을 진단하는 데 있어 과혈관성 패턴을 적용하였을 때 민감도는 93%, 특이도는 88% 정도의 결과를 보여주었다[29]. 최근 메타 연구에 의하면 CE-EUS는 췌장 종양을 감별하는 데 있어서 93-94%의 민감도와 88-89%의 특이도를 보인다[30].

CE-EUS는 종양의 EUS 유도하 치료에 있어서 정확성과 성공률을 올리기 위한 가이드 역할을 하고 있고 치료 후의 치료 반응 평가에서도 유용한 것으로 알려져 있다[26,31]. 특히 고주파열절제술(radiofrequency ablation, RFA) 등의 국소 치료 시 B-mode EUS 영상에서 치료 목표 병변이 분명하지 않은 경우 병변을 찾는 데에 도움이 된다[31]. PNET의 국소 치료 후 CE-EUS를 시행하여 치료 병변의 잔존 또는 재발을 파악하는 데 도움이 되며, 잔존 부위에 고주파 소작 전극의 정확한 유도에 이용할 수 있다[31].

(1) EUS-guided fine needle injection (EUS-FNI) and ablation

췌장 고형 종양의 경우 낭성종양에 비하여 연구가 적은 실정으로 인슐린종과 무증상 PNET를 대상으로 소수의 증례보고 형식으로 보고되었으며 완전 관해율은 60-100% 정도로 알려져 있다(Table 3)[32-42]. 그러나 아직까지 급성 췌장염, 췌관 손상, 혈관 손상, 감염, 재발 등의 시술 관련 안전성이 확립되어 있지 않다. 2006년 Jürgensen 등[32]이 최초로 에탄올을 이용한 소작술을 인슐린종에 적용한 증례를 보고하였고, 저혈당 증세가 호전됨을 보고한 이후, 에탄올의 소작효과는 여러 소규모 임상시험을 통해 보고되었다. 에탄올은 낮은 점도로 작은 두께의 바늘을 통하여 쉽게 주입이 가능하고, 가격이 저렴하며, 조직의 괴사를 일으키고 섬유화 작은 혈관의 혈전을 유도한다. Park 등[38]은 11명을 대상으로 에탄올을 이용한 소작술을 시행한 이후 완전관해율을 61%로 보고하였으나, 합병증은 27%에서 확인되어서 에탄올 소작술의 안전성에 의문을 제기하였다.

Table 3.

Summary of the studies evaluating fine needle injection therapy for treatment of pancreatic neuroendocrine tumors

이후 에탄올과 리피오돌(lipiodol) 혼합액을 이용한 소작술이 시도되었는데, 리피오돌의 소수성과 높은 점도로 인하여 종양 캡슐 내부에 잘 저류되어 유출을 최소화하여 췌장염 위험도를 낮추고, 미세혈관 색전을 유도하여 치료 효과를 높일 것으로 기대되었다[40]. 또한 리피오돌은 방사선 비투과성이므로 시술 도중 방사선 투시기(fluoroscopy)로 관찰하면 리피오돌 혼합액의 흐름을 실시간으로 확인할 수 있는 장점이 있다. Choi 등[40]은 PNET에 대해 EUS 유도하 에탄올-리피오돌 소작술을 시행한 33명의 데이터를 분석한 결과, 완전관해는 60% 수준으로 확인되었고, 전체 합병증은 3%에서 보고되었다. 이 연구에서 시술 후 완전관해의 예측인자로 리피오돌 종양 내 침착(retention)이 확인되었다. 향후 시술의 적절한 적응증과 치료 효과를 예측할 때 이러한 특성들을 적용하여 진행하는 것이 필요하겠다.

(2) EUS-RFA

최근에는 EUS-RFA를 시행한 연구 결과가 발표되고 있다(Table 4)[43-49]. RFA는 국소적으로 높은 열을 주어 세포에 손상을 주고 자멸사를 유도하고 괴사를 일으키는 방식으로, 최근 동물실험 결과를 바탕으로 PNET에 대한 적용이 시도되고 있다[50]. Choi 등[48]은 10명의 환자를 대상으로 EUS-RFA를 시행하였고 모든 환자에서 중증 합병증 없이 시술에 성공하면서 70%에서 완전 관해에 도달하였음을 보고하였다. 아직 시술의 효과에 대하여 논하기는 이른 것으로 보이며 향후 대규모 전향적 연구가 필요할 것으로 보인다[48].

Table 4.

Summary of the studies evaluating treatment of pancreatic neuroendocrine tumors with endoscopic ultrasound-guided radiofrequency ablation

지금까지의 연구 결과를 토대로 PNET의 치료에 있어서 EUS 유도하 소작술의 기대되는 역할은 악성의 가능성이 낮은 PNET에 대한 불필요한 수술을 줄여 수술의 합병증을 피할 수 있게 하고, 추적 관찰 목적의 영상 검사를 줄여줄 수 있다는 점이다. 이러한 효과를 얻기 위해서는 적절한 적응증을 통해 시술을 해야 하며, 전이가 없는 2 cm 이하의 G1 PNET 그리고 수술의 위험성이 높거나 수술을 거부한 환자에서 시도해볼 수 있을 것으로 생각된다.