1. 국내 핵의학의 역사와 발전

국내에서 핵의학이 시작된 것은 1959년 6월에 독일에서 연수를 마치고 돌아온 이문호가 서울대학교 의과대학 부속 병원에서 우물형 계수기(well counter)를 이용하여 방사성 요오드(¹³¹I) 섭취율과 배설률 체외 검사를 갑상선 질환 진료에 도입하면서 시작하였다[12]. 비슷한 시기에 대구동산기독병원(현 계명대학교 대구동산병원)의 내과 과장으로 있던 도상희가 미국 클리브랜드 클리닉에서 연수를 받고 돌아와 방사성 동위원소 치료 기기를 준비하고 인체에 방사성동위원소를 사용할 수 있는 원자력법(현 원자력안전법) 제정 및 정비를 1년 동안 기다렸으나 법안 통과가 되지 않아 결국 법안 공포 전인 1960년 3월 30일에 갑상선기능항진증 환자에게 ¹³¹I 111 MBq (3 mCi)을 투여한 것이 국내 첫 방사성동위원소 치료이다[13]. 대한 핵의학회는 1961년에 이문호를 초대회장으로 하여 창립되었으며, 현재의 핵의학과가 정립된 것은 1993년에 독립 진료과목으로 인정된 이후이다. 1995년에 핵의학 전문의 제도가 신설되었고, 1996년부터는 핵의학 전공의를 선발하기 시작하였다. 현재는 약 120여 개 기관(2023년 핵의학 통계 조사 기준)에서 270여 명의 핵의학 전문의 및 전공의가 활발히 활동하고 있다.

2. 감마카메라와 PET의 영상 기법 및 최근 기술적 동향

들뜬 상태(excited state)의 원자핵이 불안정한 상태에서 안정 상태로 변환하는 과정에서 원자핵으로부터 방출되는 하나의 광자를 검출하여 영상을 만드는 핵의학 영상 기법을 단일광자 영상법(single photon imaging)이라 하고 이를 위한 시스템을 보통 감마카메라라고 한다. 조준기(collimator)를 통해 특정 방향의 감마선이 섬광결정(scintillation crystal)과 광전자증배관 (photomultiplier tube)을 통과하면서 전기 신호로 변환되어 2차원 평면 영상으로 만들어진다. 단일광자단층촬영(single photon emission computed tomography, SPECT)은 감마카메라를 대상자의 몸 주위로 회전시켜 다각도의 투사상을 얻고 이를 사이노그램(sinogram) 형태로 변환한 후 영상 재구성 기법을 이용하여 단면 영상 및 3차원 영상을 만드는 핵의학적 영상 기법으로, 평면 영상과 비교하여 깊이 정보를 포함하기 때문에 병변 위치 확인에 더 용이하다. 최근에는 해부학적 정보 획득과 감쇠 및 산란 등의 요소들을 보정하기 위한 목적으로 감마 카메라 및 CT 영상을 모두 얻을 수 있는 SPECT/CT 스캐너가 상용화되어 보급되고 있다. 전통적으로 감마카메라에는 감마선을 가시광선(섬광)으로 바꾸어 주는 검출기에 NaI(Tl) 섬광결정을 사용한다. 이 NaI(Tl) 결정은 상대적으로 생산 비용이 낮을 뿐만 아니라 핵의학 영상에서 가장 많이 사용되는 ^99mTc에서 방출 되는 140 keV의 감마선에 높은 검출 효율을 보여 널리 활용되고 있으나, 공간 분해능과 에너지 분해능이 낮고, 기기의 소형화에 한계가 있다는 단점이 있다. 이를 극복하기 위하여 cadmium-zinc-telluride (CZT) 반도체 검출기를 적용한 감마카메라가 개발되었다. 이 CZT 검출기는 섬광결정과 광전자증배관을 대신하여 감마선을 바로 전기 신호로 변환시킬 수 있는 반도체 검출기로 기존 검출기 대비 감마선 탐지에 높은 예민도와 좋은 에너지 해상도, 영상 대조도 향상뿐만 아니라 방사성의약품의 투여량 감소와 검사 시간 단축, 스캐너의 소형화 가능 등 많은 장점이 있다[14]. 아직까지 높은 생산 비용으로 보급이 쉽지 않은 어려움이 있으나 최근 임상적 요구에 따라 CZT 감마카메라 및 SPECT/CT 스캐너가 일부 병원에서부터 도입되어 활용되고 있다.

원자핵 내 양성자 수가 중성자 수에 비해 상대적으로 많아 불안정한 방사성동위원소는 안정된 상태로 되기 위하여 양성자(proton)에서 양전자(positron)를 방출한다. 방출된 양전자는 일정 거리(비정거리)를 비행한 후 주변의 전자와 만나 쌍소멸(pair annihilation)되며, 소멸 당시의 양전자와 전자가 가지고 있던 에너지와 운동량 보존의 법칙에 따라 거의 180도 방향으로 두 개의 511 keV의 감마선이 방출된다. 이들을 검출하여 감마선의 위치와 시간을 기록하고 영상을 획득할 수 있으며, 이를 위한 기기를 PET 스캐너라 한다. PET 스캐너에는 두 개의 감마선을 동시에 검출하기 위한 섬광결정으로 높은 원자 밀도와 효율적인 광출력, 빠른 감쇠 시간, 좋은 에너지 분해능을 가진 lutetium oxyorthosilicate나 lutetium yttrium oxyorthosilicate, bismuth germanium oxide가 현재 임상 PET 스캐너에 주로 이용되고 있다[15]. 초기에는 PET만 촬영이 가능한 스캐너가 보급되었으나 특성상 상대적으로 해부학적 정보가 부족하고 해상도가 낮아 임상적 사용에 한계가 있었으며, 2000년대 초반에 CT와 결합한 PET/CT 스캐너가 개발되어 임상에 이용되면서 전 세계적으로 널리 보급되었다[16]. PET와 MRI가 결합된 형태인 PET/MRI는 CT와 비교하여 MRI가 갖는 여러 장점(방사선 피폭이 없고 연조직 대조도가 높음 등)들을 바탕으로 개발되었다. 그러나 매우 고가이고 설치 운용의 어려움 등의 이유로 현재 국내에서는 소수의 기관에서만 운용 중이다. PET/CT 스캐너의 핵심 장치 중 하나인 광전자증배관은 감마선이 섬광결정에 흡수되면서 발생하는 매우 약한 세기의 빛(광자)을 전기 신호 변환 및 증폭하는 역할을 하며, 최근 광전자증배관을 반도체 기반의 silicon photomultiplier (SiPM)로 대체한 digital PET/CT 스캐너가 개발되었다. 기존 PET/CT 스캐너와 비교하여 공간 해상도, 에너지 분해능, 신호대잡음비(signal-to-noise ratio), 시스템 안정성 등이 향상되었으며 더 적은 양의 방사성의약품 투여로도 고품질의 영상 획득이 가능하다[16]. 임상적으로는 기존보다 향상된 영상 품질과 더 작은 병변의 탐지가 가능하여 진단 정확도를 높이는 데 기여하며, 촬영 시간 단축 및 방사성의약품 투여량 감소를 통해 방사선 피폭을 줄이는 장점이 있다. 이러한 이점으로 인해 최근 국내에 설치되는 PET/CT는 digital PET/CT가 주류를 이루고 있다. Digital PET/CT 스캐너 중 기존 PET/CT 스캐너보다 더 넓은 영상 범위(field of view, FOV)를 가진 long axial FOV (LAFOV) digital PET/CT 스캐너들이 수년 전 개발되었다. LAFOV digital PET/CT 스캐너의 FOV는 106-190 cm로 기존 PET/CT 스캐너의 FOV (standard axial FOV, SAFOV)가 보통 15-25 cm임을 고려할 때 매우 넓다. 즉, SAFOV digital PET/CT의 경우 일반적으로 토르소(두개기저부부터 허벅지까지) 범위를 영상화하기 위해 4-5 베드의 촬영이 필요하지만, LAFOV digital PET/CT는 한 번의 촬영만으로 해당 범위를 촬영할 수 있어 여러 가지 이점을 제공한다. 특히, 넓은 촬영 범위를 기반으로 SAFOV digital PET/CT 대비 신호대잡음비(signal-to-noise ratio)와 병변대 배경비(lesion-to-background)가 향상되어, 전반적인 PET/CT 스캐너의 감도가 증가하였다. 이에 따라 영상 품질이 개선되고 병변 정량화의 정확도가 향상되어 병변 발견이 더욱 용이해졌다. 따라서 LAFOV digital PET/CT 스캐너는 향상된 영상 품질과 진단 정확도, 촬영 시간 및 대상자 방사선량 감소 등의 장점을 제공하며, 향후 PET/CT 시장 방향에 큰 영향을 끼칠 것으로 보인다[17]. 그러나 LAFOV digital PET/CT 스캐너의 가격은 SAFOV digital PET/CT 스캐너 가격의 2-3배에 이르는 매우 고가이므로 보급에는 상당 시일이 걸릴 것으로 예상된다.

요약하자면 단일광자영상법(single photon imaging)은 감마선을 검출하여 영상을 생성하는 핵의학 영상 기법으로, 이를 구현하는 장치가 감마카메라이다. SPECT는 감마카메라를 회전시켜 단층 영상을 촬영함으로써 3차원 영상을 통해 병변의 위치를 보다 정확하게 확인할 수 있으며, 현재 CT와 결합한 SPECT/CT가 있다. 최근 CZT 반도체 검출기를 적용한 감마 카메라가 개발되어 영상 품질이 향상되고 기기의 소형화가 가능해졌다. PET 스캐너는 양전자 방출 방사성동위원소에서 생성된 511 keV 감마선을 검출하여 영상을 획득하며, 임상적으로 PET/ CT가 널리 활용되고 있다. 최근에는 SiPM 기반의 digital PET/CT가 개발되었으며, 촬영 범위를 확장한 LAFOV digital PET/CT 역시 임상에 활용되고 있다. 이러한 기기들은 기존 PET/CT 대비 해상도, 신호대잡음비, 감도 등이 향상되어 적은 방사성의약품 투여량으로도 고품질의 영상을 얻을 수 있어 향후 핵의학 영상 진단 분야에서 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.

3. 국내 감마카메라와 PET 스캐너의 도입 및 발전

국내에서의 핵의학 영상검사의 시작은 1961년 미국 원자력 위원회(United States Atomic Energy Commission)에서 경북대 학교와 부산대학교, 서울대학교, 전남대학교에 직선형 스캐너(rectilinear scanner)를 기증하면서부터 시작되었다[12]. 1951년에 개발된 이 스캐너는 촬영 시간이 상대적으로 매우 길어 촬영 중간에 움직임이 문제가 되었고 정적 영상만 촬영 가능하였다. 이 때문에 현재와 같은 방식의 섬광형 감마카메라가 1958년에 개발되었으며, 개발자의 이름을 따서 앵거카메라라고 부르기도 한다. 이 감마카메라는 기존 직선형 스캐너와 비교하여 촬영 시간이 줄고 동적 영상 촬영이 가능하여 널리 보급되었다[18]. 국내 처음 감마카메라가 설치된 것은 1969년이며, 1980년에 SPECT 촬영이 가능한 감마카메라가 연세대학교 세브란스 병원에 설치되었다. 2003년에 영남대학교병원에 SPECT/CT 스캐너가 국내 처음 설치가 되었고, 2015년에는 서울아산병원에 심장전용 CZT 감마카메라가 설치되었다.

국내에서 PET가 임상에 이용되기 시작한 것은 삼성서울병원과 서울대학교병원에 PET 스캐너와 사이클로트론을 설치하면서부터이다. PET/CT 스캐너가 2000년에 개발된 이후 이에 대한 국내 도입 요구가 있었고 2002년 방사선보건연구원에 국내 최초의 PET/CT 스캐너가 도입되었다. 2006년에 ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (¹⁸F-FDG)가 국민건강보험에 급여 등재된 후 PET/CT 스캐너의 보급이 확산되었으며, 2011년과 2012년에는 부산대학교병원과 영남대학교병원에 PET/MRI 스캐너가 설치되었다. 이후 2010년대 후반부터는 일부 병원에서부터 시작하여 digital PET/CT 스캐너가 점진적으로 설치되고 있으며 2024년까지 약 30대(국내 전체 PET/CT 스캐너의 약 20%)가 도입되었다[19].

4. 췌장담도 질환에서의 진단용 방사성의약품

1) 방사성동위원소의 생산과 특성

현재 국내에서 췌장담도 질환에서 흔히 쓰이는 방사성의약품은 표지 방사성동위원소와 화합물에 따라 분류할 수 있다(Table 1). 진단영상용 방사성동위원소의 생산은 보통 발생기(generator)와 사이클로트론(cyclotron)을 이용하여 할 수 있으며, 본 종설에서는 자세히 다루지 않지만 ¹³¹I와 같이 일부 방사성동위원소는 ²³⁵U의 핵분열(fission) 과정 중 자핵종(daughter products)으로 원자로에서 직접 생산이 된다. ^99mTc는 국내 감마카메라 영상에서 가장 많이 사용하고 있는 방사성동위원소로, ⁹⁹Mo/^99mTc 발생기에 생리 식염수를 주입하여 ^99mTc를 용출할 수 있으며 이 과정을 착유(milking)라 한다. ⁹⁹Mo의 물리적 반감기는 67시간으로 ^99mTc의 6시간보다 길어 1회의 완전 용출 후 약 23시간이 지나면 방사평형에 도달하기 때문에 보통 24시간 간격으로 ^99mTc를 용출하여 검사에 이용한다. ¹⁸F는 보통 사이클로트론에서 ¹⁸O에 양성자를 조사하면 1개의 중성자가 방출되는 ¹⁸O(p, n) ¹⁸F를 통해 생산된다. ¹⁸F는 높은 β⁺ 붕괴 비율(97%)과 상대적으로 짧은 물리적 반감기(109.7분), 낮은 양전자 에너지(최대 에너지 0.634 MeV와 평균 에너지 0.250 MeV), 물에서의 최대 및 평균 확산 범위가 각각 2.4 mm와 0.6 mm로 의학적 이용에 상대적으로 좋기 때문에 PET에서 가장 많이 사용하고 있는 방사성동위원소이다[20]. ¹¹¹In은 사이클로트론에서 생산되는 감마카메라 영상용 방사성동위원소이다. ¹¹²Cd에 양성자를 조사하면 2개의 중성자가 방출되는 ¹¹²Cd(p, 2n) ¹¹¹In 반응으로 생산한다. ¹¹¹In은 전자포획으로 붕괴하며 171 keV (91%)와 245 keV (94%)의 감마선을 방출하며 이를 탐지하여 진단영상을 만들 수 있다. 물리적 반감기가 67.48시간(2.8일) 으로 상대적으로 길기 때문에 필요한 경우 수일에 걸쳐 영상 촬영을 하여 순차 영상으로 만들 수 있다. ⁶⁸Ga는 ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga 발생기에서 생산할 수 있는 방사성동위원소로 모핵종인 ⁶⁸Ge의 물리적 반감기가 271일로 길어 1회 구입 시 1년 이상의 기간 동안 사용이 가능하다. ⁶⁸Ga는 상대적으로 높은 β⁺ 붕괴 비율(약 89%)과 적절한 양전자 에너지(최대 에너지 1.90 MeV와 평균 에너지 0.84 MeV), 물에서의 최대 및 평균 확산 범위가 각각 10.3 mm와 2.9 mm로 의학적 이용에 적당한 특성을 가지고 있다. 또한 상대적으로 짧은 68분의 물리적 반감기는 촬영 시 충분한 양의 방사성의약품 투여를 할 수 있고, 빠른 붕괴와 체내에서의 제거로 대상자의 방사선량을 낮출 수 있다는 이점이 있다. 1961년에 처음⁶⁸Ga가 발생기에서 생산되면서 많은 관심을 모았으나 ^99mTc와 ¹⁸F의 이점들로 인해 주목을 받지 못하였다. 더욱이 초기에 공급된 ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga 발생기에서 추출된 용출물은 ethylenediaminetetraacetic acid와의 복합체로서 방사성의약품 조제에 어려움이 있어 쉽게 이용하기 어려웠다[21]. 최근에는 이러한 문제들을 해결한 발생기가 공급되면서 사용이 점차 증가하고 있으나, 국내에서는 발생기 하나의 가격이 수천 만원이고 방사성의약품 조제 인프라 등의 문제로 아직까지 일부 병원에서만 사용하고 있다.

Table 1.

Gamma camera and PET radiopharmaceuticals commonly used in Korea for pancreaticobiliary diseases

2) 췌장담도 질환에 사용하는 방사성의약품

방사성의약품은 방사성동위원소와 리간드(ligand)의 특성에 따라 서로 다른 생체 내 분포 및 대사 과정을 보인다. 따라서, 방사성의약품의 특성과 각 질환에서의 적응증(Table 2)을 이해하는 것은 보다 정확한 진단과 최적의 치료 계획 수립에 중요하다. 이에 췌장담도 질환에 주로 사용되는 방사성의약품의 특성과 적응증, 그리고 임상적 가치를 살펴보고자 한다.

Table 2.

Radiopharmaceuticals and their clinical applications for the differential diagnosis of pancreaticobiliary diseases in Korea

① ^99mTc-diphosphonates

전신뼈스캔(whole-body bone scan, WBS)은 가장 많이 행해지고 있는 핵의학 영상검사 중 하나이다. ^99mTc-dicarboxypropane diphosphonate (DPD)와 ^99mTc-methylene diphosphonate (MDP), ^99mTc-hydroxymethylene diphosphonate (HMDP)를 포함하는 ^99mTc-diphosphonates는 비스포스포네이트(bisphosphonate)의 한 종류로 뼈의 무기질체(mineral phase)에서 인(phosphorus)의 유사체로 작용한다. 이 화합물은 피로인산(pyrophosphate)의 P-O-P 결합이 탄소(carbon)로 대체된 유기 P-C-P 결합을 특징으로 하며, 그 결과 생체 내 안정성이 더 높고 신장 배설을 통한 배출 또한 더 빨라 현재 국내 대부분의 WBS는 ^99mTc-diphosphonates를 이용한다. WBS는 뼈의 구조적 변화가 아닌 기능적 변화를 대상으로 하기 때문에 매우 민감하여 평면 X-ray 검사나 CT 스캔과 같은 해부학적 영상 기법으로는 보이지 않는 뼈 병변을 조기에 발견할 수 있으나, 종양과 염증, 골절, 정상 변이 등에서 비슷한 소견을 보이기 때문에 감별이 어려워 특이도가 떨어지는 단점이 있다[22]. 췌관 선암종(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)과 신경내분비 종양(neuroendocrine tumors, NETs)의 초기 병기 설정 시의 뼈 전이는 보고마다 다르나 약 1.4-12.0%로 알려져 있으며, 뼈 전이 병변의 영상학적 형태는 골형성(osteoblastic) 병변의 특성이 우세하기 때문에 WBS가 진단에 도움이 될 수 있을 것으로 보인다[23-27]. 그러나 아직까지 PDAC와 NETs에서 WBS의 유용성에 대한 연구는 거의 없어, 추가적인 평가가 필요하다.

② ^99mTc-iminodiacetic acid (IDA) analogs

간담도스캔(hepatobiliary scan)에서 사용되는 ^99mTc-bromotriethyl-IDA (BrIDA 또는 mebrofenin)와 ^99mTc-diisopropyl-IDA (DISIDA)는 IDA 유도체이다[28]. 국내에서는 2000년대 초중반까지는 ^99mTc-DISIDA가 많이 사용되었으나, ^99mTc-mebrofenin이 간 기능 장애가 있는 환자에서 간 추출률이 높고 성능이 더 우수하기 때문에 기존 IDA 유도체보다 우선적으로 사용되고 있다[28,29]. 정맥주사된 ^99mTc-IDA 유도체는 주로 혈중 알부민과 결합하여 간 실질(hepatic parenchyma)의 굴주위공간 (perisinusoidal space)으로 이동한 뒤 다시 해리되어 브로모슬포프탈레인(bromosulfophthalein)과 빌리루빈(bilirubin) 흡수와 유사한 기전으로 간 세포에 섭취된다. 이후 다른 결합(conjugation) 없이 원형 그대로 담즙(bile)으로 배설된다[28]. 이러한 ^99mTc-IDA 유도체의 특성을 활용하여 기능이 보존된 간 조직의 분포와 담즙의 형성 및 분비, 그리고 담도, 담낭 및 장으로 이어지는 담즙의 이동을 영상화할 수 있다. 임상 적응증으로 담낭염 의증, 전형적인 담도계 통증의 원인 확인, 오디괄약근 기능 이상(sphincter of Oddi dysfunction), 담도폐쇄증(biliary atresia)이나 총담관낭(choledochal cysts)과 같은 담도계의 선천적 이상 확인, 담도계 수술 후 답즙누출(biliary leak)이나 담도루(biliary fistula)의 형성 확인, 간 이식 후 이식 간의 기능 확인, 간 수술 전 위험도 평가 등이 있다[29,30]. 1970년대 중반에 도입된 ^99mTc-IDA 유도체를 이용한 간담도스캔은 지난 50년에 가까운 시간 동안 US와 CT, MRI 등의 해부학적 영상 기법이 발전함에도 불구하고, 간담도계 질환에서 기능적 및 생리적 정보를 비침습적으로 확인할 수 있는 검사로 여전히 활용되고 있다. 또한, 국내에서 간담도스캔의 전체 검사 건수는 꾸준하게 유지되고 있다(Fig. 1). 최근에는 SPECT/CT 기법을 간담도스캔에 적용함으로써 기존 간담도스캔에서의 평면 영상에 3차원 영상과 정량 분석 정보를 얻을 수 있어 간 절제 수술이나 선택적 내부 방사선 치료(selective internal radiation therapy) 전후 위험도 예측 및 간 실질의 기능 평가에도 사용할 수 있다[30].

Fig. 1.

The number of clinical hepatobiliary scans performed in South Korea according to the year.

③ ¹⁸F-FDG

¹⁸F-FDG는 국내에서 가장 많이 이용되고 있는 PET용 방사성 의약품으로, 약학적인 부분은 FDG에서부터 비롯된다. FDG는 포도당 유사체로 포도당 대사에 참여하며 포도당 운반체(glucose transporters, GLUTs)를 통한 확산 촉진으로 세포 내 흡수된다. 세포 안으로 들어온 포도당은 헥소키네이스(hexokinase)에 의하여 인산화되어 포도당 6-인산(glucose 6-phosphate)이 생성되며, 최종 산물은 이산화탄소와 물이다. 2-deoxy-D-glucose (2DG)는 포도당의 유도체로서 포도당과 유사하게 세포 내로 흡수되고 2DG 6-phosphate로 전환되나 더이상 대사되지 않고 세포 내에 남아 있게 된다. 2DG에 ¹⁸F를 표지하여 만든 ¹⁸F-FDG는 포도당 유사체로서 같은 기전으로 세포 내로 흡수되어 ¹⁸F-FDG-6-phosphate로 인산화된 후 세포 내에 남아 있게 되며, 포도당 대사에 따라 세포 내 축적 비율이 달라진다. 포도당 대사의 증가는 대부분의 암에서 특징적으로 나타나는 현상으로 이는 GLUTs의 과발현과 헥소키네이스 활성 증가와 부분적으로 관련이 있다[31]. ¹⁸F-FDG PET/CT는 국내에서 주로 다양한 악성 종양의 감별 진단과 병기 설정, 치료 계획 수립, 치료 효과 판정, 재발 여부 판정, 예후 예측 등에 이용하고 있다. ¹⁸F-FDG PET/CT는 염증이나 감염 병변에서도 섭취가 증가되기 때문에 췌장담도계 악성 종양의 원발 병변을 감별하는 데 어려움이 있다. 그러나 ¹⁸F-FDG PET/CT는 CT 단독 검사에 비해 원격 전이의 발견에서 더 우수한 진단 성적을 보이며, 약 9-24%의 환자들의 임상 병기 설정 및 치료 방침 변경에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다[6,7,32,33]. 또한 ¹⁸F-FDG PET/CT는 재발 병변의 발견 및 예후 예측에서도 우수한 성능을 보여 초기 병기 설정과 재발 발견에 효과적으로 활용될 수 있다[6,32]. 한편, 1,343명을 대상으로 한 메타 분석에 따르면, 기존의 ¹⁸F-FDG PET 단독 검사는 CT 단독 검사와 비교하여 유의한 진단적 이점을 보이지 않았으나 ¹⁸F-FDG PET/CT 검사는 CT 단독 검사에 비해 진양성 원격 전이 발견에서 높은 효율성을 보였다[33]. 이는 PET/CT 기법의 발전으로 PET 단독 검사와 비교하여 PET/CT 스캐너의 발전, 동시 촬영하는 CT를 이용한 병변의 해부학적 위치 정보 제공, 영상 품질 향상 등이 영향을 미친 것으로 보인다. 췌장담도계 악성 종양에서 PET/CT를 이용한 연구는 아직 제한적이며, 특히 최근 도입되고 있는 향상된 영상 품질을 제공하는 digital PET/CT를 활용한 연구는 거의 보고된 바 없다. 따라서 향후에는 PET/CT뿐만 아니라 digital PET/CT를 기반으로 한 체계적으로 설계된 대규모 전향적 무작위 대조군 임상 연구를 통해 평가가 필요하다.

④ ¹⁸F-2-fluoro-3,4-dihydroxyphenylalanine (¹⁸F-FDOPA)

¹⁸F-FDOPA는 자연적으로 볼 수 있는 아미노산인 L-3,4-dihydroxyphenylalanine에 ¹⁸F를 표지한 방사성의약품으로, 약 40년 전 기저핵(basal ganglia) 내 도파민 시스템의 영상화를 위한 체내 검사에 처음 활용되기 시작하였다. 현재 주요 임상 적응증으로는 퇴행성 뇌 질환과 뇌종양, 인슐린종(insulinoma), 사구체 종양(glomus tumor), 신경모세포종(neuroblastoma) 및 크롬 친화세포종(pheochromocytoma)과 부신경절종(paraganglioma), 갑상선수질암(medullary thyroid cancer)을 포함한 NETs 등의 질환에서 진단과 병기 설정, 재발 여부 평가, 치료 효과 판정에 사용되고 있다[34,35]. ¹⁸F-FDOPA는 L형과 D형의 이성질체가 있으며 L형이 영상화에 유리하여 임상에 사용된다. ¹⁸F-FDOPA는 L형 아미노산 수송체(L-type aminoacid transporter, LAT)인 LAT1과 LAT2가 세포 표면 당단백질인 CD98과 이종 복합체(heteromeric complex)를 형성함으로써 세포 내로 수송된다. 이후, 방향족 L-아미노산 탈탄산효소(aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC)에 의해 ¹⁸F-FDOPA는 ¹⁸F-dopamine으로 전환되며, 소포성 모노아민 수송체(vesicular monoamine transporter)를 통해 시냅스 소포(synaptic vesicle) 내에 저장된다. 따라서 LAT1-2/CD98 이종 복합체의 발현이 증가하고 AADC 활성이 상승하면, ¹⁸F-FDOPA의 세포 내 이동 및 유지가 증가된다. 전처치로 L-α-hydrazino-α-methyl-β-(3,4-dihydroxyphenyl) propionic acid로 알려진 카비도파(carbidopa)를 사용할 수 있으며, 경구 섭취 시 말초에서 AADC의 활성을 억제하여 병변 대비 정상 조직의 섭취 비율을 높일 수 있다. 그러나 카비도파는 ¹⁸F-FDOPA의 정상적인 췌장의 생리적 섭취뿐만 아니라 종양에서의 섭취를 감소시킬 수 있기 때문에 췌장 종양의 평가에서는 사용이 권고되지 않는다[34]. ¹⁸F-FDOPA PET/CT는 췌장담도계 NETs 중 인슐린종의 진단 및 위치 확인에 유용하며, 전장(foregut) NETs에는 적응되지 않는다. 또한 중장 (midgut) NETs와 복부 및 골반 내 부신경절종, 신경모세포종, succinate dehydrogenase complex subunit D 변이를 동반한 크롬친화세포종의 진단에 우선적으로 권고된다[36]. 112명의 장(intestinal) NETs 환자를 대상으로 한 메타 분석에서 ¹⁸F-FDOPA PET/CT는 최근 널리 사용되고 있는 ⁶⁸Ga-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA)-somatostatin analogs (SSAs) PET/CT와 비교하여 환자별 분석에서는 유사한 진단 성능을 보였으며, 병변별 분석에서는 ⁶⁸Ga-DOTASSAs PET/CT보다 더 우수한 성능을 나타냈다. 특히 간이나 뼈 전이가 있거나 종양의 분화도가 낮은 경우, 세로토닌과 5-hydroxyindoleacetic acid와 같은 종양 표지자의 수치가 높은 환자에서 더 우수한 진단 결과를 보였다[37]. 따라서, NETs의 유전형 분석과 생물 표지자 등을 활용하여 적절한 환자를 선별한 후 ¹⁸F-FDOPA PET/CT를 시행하는 것이 진단 정확도를 높이는 데 도움이 될 것이다. ¹⁸F-FDOPA PET와 PET/ CT는 2015년 국내에 처음 도입된 이후, 다른 췌장담도계 핵의학 영상 검사 건수에 비해 전체 시행 건수는 적으나 지속적으로 증가하는 추세이다(Fig. 2).

Fig. 2.

The number of torso and whole-body 18F-FDOPA PET/CT scans performed in South Korea according to the year. FDOPA, 2-fluoro-3,4- dihydroxyphenylalanine; PET/CT, positron emission tomography/computed tomography.

⑤ ¹¹¹In-pentetreotide와 ⁶⁸Ga-DOTA-SSAs

¹¹¹In-pentetreotide는 ¹¹¹In-diethylenetriamine pentaacetate에 소마토스타틴 유사체(SSA)인 옥트레오타이드(octreotide)를 접합한 방사성의약품으로 ¹¹¹In-octreotide로도 불린다. 이 제제는 소마토스타틴 수용체(somatostatin receptors, SSTRs)에 선택적으로 결합하기 때문에, 이 SSTRs가 발현하는 여러 세포 유형의 종양 영상화에 활용할 수 있다. 1994년에 미국식품의약국 (U.S. Food and Drug Administration, FDA)에서 SSTRs가 발현되는 원발성 및 전이성 NETs의 감마카메라를 이용한 영상용 방사성 의약품으로 승인을 받았다. ¹¹¹In-pentetreotide scintigraphy (somatostatin receptor scinti-graphy, SRS)의 병변 검출률은 연구에 따라 80-100%로 보고되며, 기존의 CT 및 MRI와 비교하여 우수한 진단 성적을 나타낸다. 또한 SSTRs 발현이 양성인 NETs 환자는 SSAs 치료에 더 나은 반응을 보이는 것으로 보고되어 SRS는 치료 반응 예측을 위한 도구로 활용될 수 있다[38]. 최근 국내에서 활용되고 있는 SPECT/CT는 생리적인 섭취를 구분하는 데 도움을 줄 수 있으며, 해부학적 정보를 함께 제공함으로써 정확한 진단에 기여할 수 있다. 그러나 SRS는 생리적으로 섭취가 높은 간과 같은 장기에 병변이 존재할 경우 감별 진단이 어려우며, 또한 ¹¹¹In의 감마카메라 영상에 최적화되지 않은 물리적 특성과 감마카메라의 상대적으로 낮은 영상 해상도 때문에 작은 병변을 평가하는 데 한계가 있다. ⁶⁸Ga-DOTA-SSAs는 SSTR을 표적으로 하는 PET/CT용 방사성의약품으로, ⁶⁸Ga-DOTA-peptides로도 불린다. SRS에 비해 병변 발견 민감도의 향상과 방사선 피폭 감소, 촬영 시간의 단축 및 일정 조정의 편리성과 같은 여러 이점이 있어 최근 이용이 늘어나고 있다. 흔히 사용되는 ⁶⁸Ga- DOTA-SSAs는 (⁶⁸Ga-DOTA⁰-Tyr³) octreotide (⁶⁸Ga-DOTA-TOC)와 (⁶⁸Ga-DOTA⁰-Tyr³) octreotate (⁶⁸Ga-DOTA-TATE), (⁶⁸Ga-DOTA⁰-1-NaI³) octreotide (⁶⁸Ga-DOTA-NOC)이다. ⁶⁸Ga-DOTA-TATE는 2016년에 FDA의 사용 승인을 받았으며, ⁶⁸Ga-DOTA-TOC는 유럽의약품청(European Medicines Agency, EMA)과 FDA에 각각 2016년과 2019년에 사용 승인을 받았다. ⁶⁸Ga-DOTA-NOC는 일부 기관에서 사용하고 있으나 EMA와 FDA의 사용 승인을 아직 받지 않았다. 2020년에는 사이클로트론에서 생산하는 PET용 방사성동위원소인 ⁶⁴Cu를 표지한 ⁶⁴Cu-DOTATATE가 FDA 사용 승인을 받았다[39]. 국내에서는 ⁶⁸Ga-DOTATOC가 2015년부터 일부 병원에서부터 사용되기 시작하였으며 국내에서의 촬영 건수가 빠르게 증가하고 있다(Fig. 3). 일반적인 적응증으로는 진단 시 초기 병기 결정, 원발 종양의 국소화, 수술 전 병기 결정, 펩타이드 수용체 방사성핵종 치료(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT) 환자 선정, PRRT 치료 후 병기 재설정 등이 있다[39,40]. 한 개의 ⁶⁴Cu-DOTA-TATE PET/CT와 21개의 ⁶⁸Ga-DOTA-SSAs PET 또는 PET/CT를 대상으로 한 메타 분석에서 흉부 및 복부의 NET 환자 2,105명에서의 진단 민감도와 특이도는 각각 93% (95% 신뢰구간, 91-94%)와 96% (95% 신뢰구간, 95-98%)였다[41]. 38개의 ⁶⁸Ga-DOTA-SSAs PET와 PET/CT 연구를 대상으로 한 또 다른 메타 분석에서 췌장의 NET 환자 1,143명에서의 진단 민감도와 특이도는 각각 79.6% (95% 신뢰구간, 71-87%)와 95% (95% 신뢰구간, 75-100%)였다. 해당 메타 분석에서 민감도가 기존의 다른 메타 분석에 비해 낮게 나타난 이유는 SSTR 발현이 낮은 인슐린종 및 grade 3과 같은 분화도가 나쁜 NETs가 포함되었기 때문으로 판단된다[42]. SSTRs는 췌장에서 생리적으로 발현되므로 ⁶⁸Ga-DOTA-SSAs의 섭취가 췌장에서 전반적으로 관찰된다. 특히, 췌장의 갈고리돌기(uncinate process)와 췌장 두부(head of pancreas)에서 광범위한 섭취 증가가 두드러지는 경향이 있으며, 이로 인해 작은 병변은 생리적 섭취와 구별하기 어려워 위음성으로 나타날 수 있다. 반면, 생리적인 국소 섭취 증가가 있는 경우, 종양 병변의 섭취량 정도 범위와 상당히 겹쳐 위양성으로 해석할 수 있기 때문에 세심한 주의를 요한다[39,43-46]. 한편, grade 1/2와 같이 분화가 잘 된 NETs와 일부의 grade 3 NETs는 SSTRs가 잘 발현되기 때문에 SRS와 ⁶⁸Ga-DOTA-SSAs PET/CT에서 섭취가 증가되어 보이며, ¹⁸F-FDG PET/CT에서는 섭취가 거의 보이지 않는다. 반대로 분화가 나쁜 신경내분비암종(neuroendocrine carcinoma, NEC)과 일부 grade 3 NETs의 경우에는 ⁶⁸Ga-DOTA-SSAs PET/CT에서 섭취가 감소하는 반면, ¹⁸F-FDG PET/CT에서 섭취가 증가하는 경향을 보인다. 이러한 NETs와 NEC에서의 분화 소실과 SSTR 발현 감소는 종양의 포도당 대사 활성 증가 및 공격성 증대와 관련이 있다[37,39,47,48]. 따라서 종양의 분화도와 특성 등을 고려하여 ⁶⁸Ga-DOTA-SSAs 또는 ¹⁸F-FDG PET/CT를 개별적으로 또는 병행하여 시행하는 것이 환자의 진단 및 치료 방침 결정에 유용할 것으로 보인다.

Fig. 3.

The number of ⁶⁸Ga-DOTA-TOC PET/CT scans performed in South Korea according to the year. DOTA-TOC, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane- 1,4,7,10-tetraacetic acid-Try³-octreotide; PET/CT, positron emission tomography/computed tomography.

5. 핵의학 영상검사로 인한 방사선 피폭

현대 의학에서 X선과 감마선을 활용한 진단영상 및 치료는 환자에게 방사선 피폭을 초래하며 이를 의료 피폭이라 한다. 의료 피폭은 피폭 자체가 의도적이며 환자에게 직접적인 이익을 제공한다는 점에서 다른 계획 피폭 상황과 다른 접근이 요구된다[49]. 국제방사선방호위원회(International Commission on Radiological Protection, ICRP)는 의료 피폭과 관련하여 환자에게 가해지는 잠재적 해로움보다 이로움이 더 커야 한다는 원칙을 제시하고 있다. 또한 의도한 목적을 달성하면서 환자의 피폭을 합리적인 수준으로 최소화할 것을 권고하며, 이는 각각 정당화(justification)와 최적화(optimization)로 정의된다[50,51]. 진단영상 검사 및 중재 방사선 영역에서는 의료 피폭의 정당화와 최적화를 위해 진단참조준위(diagnostic reference levels)를 활용한다. 진단참조준위는 각 지역 또는 국가에서 수집된 방사선 측정 데이터로부터 도출된 임의의 문턱치로 보통 수집된 데이터의 75백분위수를 기준량으로 설정한다. 진단참조준위는 개별 환자에게 적용되는 값이 아니며, 각 기기 또는 기관에서 해당 검사가 적절한 수준에서 수행되고 있는지를 평가하기 위한 보완 수단으로 사용하고 좋고 나쁜 의료행위를 구분하는 기준선을 제시하는 것은 아니다[51]. 핵의학 진단영상검사로 인한 환자의 의료 피폭은 주로 투여된 방사성의약품의 종류와 투여량에 의해 결정되며, PET/CT의 경우 두개기저부에서 허벅지까지의 토르소(torso) CT를 같이 촬영하기 때문에 이에 의한 피폭도 같이 고려해야 한다. 대한핵의학회에서 조사한 국내 핵의학 진단영상검사의 진단참조준위[52] 및 PET/CT에서의 CT 프로토콜 권고안[53]과 ICRP에서 발간한 방사성의약품에 의한 환자의 방사선량[54], 그 외 각 가이드라인[34,38,39]에 따라 계산한 국내 췌장담도 질환에서 많이 시행되는 핵의학 영상진단검사의 유효선량(effective dose)은 4.5-11.9 mSv이다(Table 3). 이 유효선량 값은 우리나라에서 인공 방사선을 제외한 자연 방사선에 의한 평균 유효선량인 5.24 mSv와 비교할 때[55], 비슷하거나 약 두 배에 해당하는 수준으로 의료적 목적이라는 특수한 상황을 고려할 때 수용 가능한 범위로 볼 수 있다. 또한 다른 주요 국가들의 진단참조준위와 비교했을 때 간담도스캔에 사용되는 방사성의약품의 투여량은 상대적으로 높은 반면, 다른 방사성 의약품은 평균적인 수준으로 권고되고 있다(Table 4). 진단참조 준위는 각 국가에서 일반적으로 많이 사용되는 방사성의약품을 조사하여 도출되며, 검사 건수가 상대적으로 적은 SRS나 비교적 최근에 도입된 검사인 ¹⁸F-FDOPA 및 ⁶⁸Ga-DOTA-SSAs는 대부분의 국가에서 아직 조사되지 않았다. 그러나 일반적으로 각 학회의 가이드라인에 따라 검사가 시행되므로 이들의 투여량도 유사한 수준일 것으로 예상된다.

Table 3.

Radiation dose in diagnostic nuclear medicine imaging for pancreaticobiliary diseases in Korea

Table 4.

Comparison of DRLs for radiopharmaceuticals in Korea and other countries

한편, 핵의학 영상검사를 받은 환자는 검사 후에도 체내에 남아 있는 방사성의약품으로 인해 일정 시간 동안 자연 방사선량보다 높은 수준의 감마선을 방출한다. 이로 인해 의료진 및 주변인(같은 병실에 입원한 환자 포함)이 방사선에 피폭되며, 이에 대한 관심과 우려가 지속적으로 제기되어 왔다. 특히 핵의학 영상검사를 받은 환자에게 같은 날 시술을 시행하는 의료진은 환자와 근거리에서 접촉하게 되어 방사선 피폭의 위험이 상대적으로 높으며, 연간 여러 차례 이러한 환자들과 접촉할 가능성이 있다. 하지만 일반적인 병원 근무 환경에서 시술 종류와 소요 시간, 시술 횟수, 투여 후 환자와의 접촉 시점 등 여러 변수를 고려할 때 의료진의 연간 피폭 방사선량은 일반인의 선량한도인 1 mSv를 초과할 가능성은 낮다[56,57]. 또한 병동 근무 간호사 및 기타 의료 종사자, 병실 또는 외래의 다른 일반 환자의 경우에도 여러 변수(환자와의 접촉 빈도, 근무 환경 등)에 따라 차이가 있을 수 있으나 일반적인 병원 환경에서 연간 피폭 방사선량이 1 mSv를 초과할 가능성은 매우 낮다[58,59].

앞서 기술한 바와 같이 최신 감마카메라 및 PET/CT 스캐너는 기존 기기들에 비해 방사선량 저감에 유리하므로, 최신 기기의 도입이 증가하면 유효선량은 더 낮아질 것으로 예상된다. 유효선량은 병원 또는 기관마다 촬영 프로토콜(예: 감마카메라, PET 또는 PET/CT 촬영 프로토콜, CT의 선량 저감 기술 적용 여부, 저선량 및 극저선량 CT 프로토콜 사용 등)과 최신 기기(예: digital PET/CT 스캐너)의 도입 여부 등에 따라 달라진다. 임상의는 핵의학 진단영상검사의 절차와 유효선량에 대해 충분히 이해하고 이를 환자에게 명확히 전달함으로써, 환자와의 신뢰 관계를 형성하고 진료의 질을 향상시키는 데 기여할 수 있다.