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Korean J Pancreas Biliary Tract > Volume 20(4):2015 > Article
췌장암의 조기 진단: 누구를 대상으로 어떻게 할까?

초록

췌장암의 5년 생존율은 아직도 극히 저조한데 그 이유는 췌장암 발견 당시에 완치 목적의 수술적 절제가 가능한 환자의 비율이 10-20%밖에 되지 않고, 근치적 절제술 후에도 5년 생존율이 약 10-20%밖에 되지 않기 때문이다. 대장암이 선별검사를 통한 조기 진단으로 생존율의 향상이 잘 증명된 것처럼 췌장암의 생존율을 향상시키려면 초기 상태 또는 전암성 병변을 조기 진단을 하여 근치적 절제술을 시행하는 것이 중요하다. 그러나 일반인을 대상으로 하는 췌장암의 선별검사는 생존율 향상에 효과가 없음이 알려져 있어 췌장암의 고위험군을 대상으로만 췌장암의 선별검사를 시행하는 연구가 이루어졌다. 현재까지 추천되고 있는 췌장암 선별검사의 대상은 직계가족에서 2명 이상의 췌장암 환자가 있는 가족성 췌장암, Peutz-Jeghers syndrome 환자, 유전췌장염 환자, p16, BRCA2, HNPCC 유전자 변이 보유자이면서 직계가족에 췌장암 환자가 있는 경우 등이다. 내시경초음파와 자기공명담췌관조영술이 가장 좋은 선별검사 방법으로 알려져 있고 시작 시기는 50세 이전 그리고 가족 중 췌장암 환자의 발병 연령보다 10년 일찍 시작하는 것을 추천하고 있다. 그러나 얼마 주기로 언제까지 선별검사를 할지 언제 수술을 해야 할지에 관한 정확한 지침은 확립되어 있지 않아 향후 연구가 필요하다.

Abstract

The 5-year survival rate of pancreatic cancer is extremely low till now, because resectable cases are less than 20% and 5-year survival rate after surgical resection is only 10-20%. Early detection and curative surgery are important to prolong the survival which was well proved by colon cancer screening test in general population. However, screening test for general population can not prove the survival benefit in pancreatic cancer. So, many studies were performed for the development of screening strategies in high-risk groups of pancreatic cancer. The following were current candidates for screening: first-degree relatives of patients with pancreatic cancer from a familial pancreatic cancer kindred with at least two affected first-degree relatives; patients with Peutz-Jeghers syndrome; and p16, BRCA2 and hereditary non-polyposis colorectal cancer mutation carriers with ≥ 1 affected first-degree relative. The recommended screening tests are endoscopic ultrasonography and magnetic resonance cholangiopancreatography. Screening is recommended at age 50 or 10 year earlier than the onset age of pancreatic cancer among family. However, the screening interval is not established and there is great disagreement as to which screening abnormalities were of sufficient concern to for surgery to be recommended.

서 론

우리나라에서 췌장암의 발생 빈도는 2012년 기준 전체 암의 2.3%로 8번째에 해당하지만, 암으로 인한 사망원인으로는 5번째를 차지하고 있다. 이는 췌장암이 다른 암에 비하여 발생빈도가 그리 높지는 않지만, 일단 발생하면 사망률이 매우 높다는 것을 의미한다. 췌장암에 대한 치료방법이 많이 발전해왔음에도 불구하고, 5년 생존율은 아직도 극히 저조하여 우리나라 보건복지부 통계에서는 8.7%이며 전 세계적으로도 5% 정도이다. 생존율이 저조한 이유는 췌장암 발견 당시에 완치 목적의 수술적 절제가 가능한 환자의 비율이 전세계적으로 10-20%밖에 되지 않고, 근치적 절제술 후에도 5년 생존율이 약 10-20%밖에 되지 않기 때문이다. 대장암이 선별검사를 통한 조기 진단으로 생존율의 향상이 잘 증명된 것처럼 췌장암의 생존율을 향상시키려면 초기 상태 또는 전암성 병변을 조기 진단을 하여 근치적 절제술을 시행하는 것이 중요하다. 선별검사를 통한 조기 진단으로 췌장암의 생존율을 향상시키기 위해서는 6가지의 전제 조건이 필요하다[1]. 첫째, 재발 없이 완치 가능한 췌장암의 정의가 정립되어야 한다. 둘째, 완치 가능한 췌장암에서 불가능한 췌장암으로의 이행기간이 충분히 길어야 한다. 셋째, 완치 가능한 췌장암을 정확히 진단할 수 있는 진단방법이 있어야 한다. 넷째, 진행성 췌장암으로 발전하는 전암성 국소 췌장 병변과 발전하지 않는 병변을 감별하는 방법이 있어야 한다. 다섯째, 선별검사 대상의 췌장암 유병률이 충분히 높고, 진단방법의 예민도와 특이도가 높아서 양성 예측도가 높아야 한다. 여섯째, 선별검사가 생존율을 향상시킨다는 증거가 있어야 한다. 본고에서는 췌장암의 선별검사의 대상이 될 수 있는 고위험군을 알아보고 이들에서 췌장암의 선별검사 방법에 관한 최신 지견에 관하여 기술하고자 한다.

본 론

1. 췌장암의 위험인자

췌장암의 위험인자에 대해서는 많은 연구가 진행되어 왔다[2]. 남자에서 여자보다 약 1.3배의 발생률을 보이고, 50세 이상 나이가 많은 연령층에서 주로 발생한다. 육류나 지방성분이 많은 식사를 하는 사람에서 췌장암의 발생률이 2배 정도 높은 반면, 신선한 채소나 과일을 많이 섭취하는 사람에서는 발생률이 적은 것으로 나타났다. 비만은 약 1.5배 높은 발생률을 보인다. 또한 담배는 잘 알려진 위험인자로서 흡연자는 비흡연자보다 췌장암의 발생률이 약 2배 높다. 만성 췌장염과 췌장암과의 연관성은 많은 역학 연구에서 규명되어 왔는데, 두 질환은 빈번하게 같이 존재한다. 만성 췌장염 환자를 5년 이상 추적관찰한 경우 위험도는 13-14배이며, 10년마다 약 2%의 누적 위험도로 보고되는데 20년간 4-5%의 보고도 있다. 전체 만성 췌장염 환자의 약 3-5%에서만 췌장암이 발생하는데 우리나라의 다기관 연구에서는 814명의 만성 췌장염 환자 중에서 25명(3.1%)에서 췌장암이 발생하여 외국과 비슷한 발병률을 보였다[3]. 상염색체 우성으로 유전하며 80%의 투과도를 보이는 유전성 췌장염(hereditary pancreatitis)은 췌장암의 위험도가 대조군보다 53-70배에 이르며 40세 이후 급격히 증가한다. 일생 동안 약 40%까지 췌장암이 발병하는 것으로 알려져 있으나, 아직 우리나라에는 유전성 췌장염은 증례 보고만 몇 예 있을 뿐 극히 드물다. 당뇨병은 췌장암의 위험인자로 20년 이상 오래된 당뇨병은 위험도가 2배 정도로 알려져 있다. 또한 췌장암 자체로 인하여 이차적으로 당뇨병이 발생하는 경우도 흔하므로, 최근 1년 이내에 당뇨병이 발생한 군에서 췌장암 발생 위험도는 3-7배로 높다[4].

2. 유전종양증후군

Multiple endocrine neoplasia, Lynch 증후군 등이 처음으로 알려진 유전종양증후군으로 이후 췌장암이 호발하는 여러 증후군이 알려지기 시작했다.

1) Peutz-Jeghers syndrome (PJS)

PJS는 상염색체 우성의 유전성 질환으로 발병률은 1:120,000이다. 점막상피 색소 침착 및 다발성의 과오종성 장 용종(hamartomatous intestinal polyp)을 특징으로 하는 질환이다. 이들 환자들은 대장암과 췌장암 등 소화기 악성 종양 발병의 고위험군으로, 췌장암의 상대적 위험도는 30-40배이며 평생 누적 발생률은 11-35%로 알려져 있다[5]. 19p13.3 염색체에 있는 LKB1 /STK11 유전자 변이가 이 증후군의 원인으로 밝혀졌다.

2) Familial atypical multiple mole melanoma (FAMMM) syndrome

FAMMM 증후군은 상염색체 우성으로 유전되며 50개 이상의 형성이상 모반(dysplastic nevi)과 악성 흑색종이 있으며 이등친(second degree relatives) 내 2명 이상의 환자가 있을 때 진단할 수 있다. FAMMM 가족의 25%에서 췌장암이 발견되고 FAMMM과 췌장암이 동반된 가족의 대부분에서 p16/CDKN2A (cyclin dependent kinase inhibitor 2A) germ-line 변이가 발견된다[6]. CDKN2A는 9p21 염색체에 존재하는 종양억제 유전자로 많은 인체 암의 발생에 관여한다. CDKN2A 유전자는 16Kd의 단백질을 생성하므로 p16으로도 불리며 세포주기의 진행에 필요한 단백질인 cyclin D/cyclin dependent kinase 4 복합체를 억제하는 기능을 한다. FAMMM 가족에서 CDKN2A 변이 보유자는 췌장암 발병 위험도가 13-22배 증가하며 75세까지 누적 췌장암 발생률은 17%이다[7]. 췌장암뿐만 아니라 폐암과 유방암의 위험도도 높다고 알려져 있다.

3) Hereditary breast and ovary cancer syndrome

BRCA1, BRCA2 유전자의 germline 변이에 의한다. BRCA1은 17q21.2, BRCA2는 13q12.3 염색체에 존재하며, DNA 복구 기전에 관여하여 유전자의 안정성을 유지하는데 기여하는 단백질을 생성한다. BRCA2 변이가 있는 유방암 환자의 가족을 후향적으로 조사한 연구에 의하면 BRCA2 변이 보유자에서 췌장암의 상대적 위험도는 2-7배로 알려져 있고, BRCA1 변이 보유자에서 췌장암 위험도는 2배로 보고된 바 있다[8,9]. 이후 5,089명의 여성 BRCA1/2 변이 보유자를 대상으로 한 대규모 연구에서 3,942명의 BRCA1 변이 보유자 중 6명에서 췌장암이 발생하여 상대적 위험도는 2.55이었고 1,147명의 BRCA2 변이 보유자 중 2명에서 췌장암이 발생하여 상대적 위험도는 2.13으로 보고하였다[10]. 8명의 환자 모두 췌장암 발병 나이는 50세 이상이었고, 3명은 이전에 유방암으로 진단 받은 환자이었다. 두명의 환자에서는(1 in BRCA1, 1 in BRCA2) 가족 중에 췌장암의 병력이 있으며 이들의 췌장암 발병의 상대적 위험도는 46.5배로 매우 높았다. 최근에 유방암 환자 5,799 가족을 분석한 대규모의 흥미로운 연구결과가 발표되었다[11]. 11,946명의 BRCA1 변이 보유자 중 67명에서 췌장암이 발생하여 상대적 위험도는 4.11이었고, 7,773명의 BRCA2 변이 보유자 중 62명에서 췌장암이 발생하여 상대적 위험도는 5.79이었다. BRCA1 변이 보유자에서 발생한 췌장암 환자의 평균 발병 연령은 65.9세로 일반인에서 발생한 췌장암의 평균 연령보다 6년 젊었고, BRCA2 변이 보유자에서 발생한 췌장암 환자의 평균 발병 연령은 63.1세로 일반인에서 발생한 췌장암의 평균 연령보다 9년 젊었다.

4) Hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome (HNPCC), Familial adenomatous polyposis (FAP)

HNPCC와 FAP 환자에서 췌장암의 발병은 드물긴 하지만 위험도는 증가한다고 알려져 있으며 누적 발생률은 5% 미만으로 추정된다. HNPCC는 mismatch repair (MMR) 유전자인 hMLH1, hMSH2 유전자의 germline 변이가 원인이며 DNA 복제 과정에서 정상적으로 발생하는 작은 실수를 교정하는 단백질을 만드는 유전자이다. MMR 유전자 변이를 갖고 있는 환자의 약 1%에서 췌장암이 발생한다는 연구 결과가 있다[12]. 국내에서는 HNPCC 33가족 중 4명에서 췌장암이 동반되었음을 보고하였다[13]. FAP는 5번 염색체 장완에 있는 adenomatous polyposis coli 유전자 변이로 발생하고 상염색체 우성으로 유전된다. 십이지장암 및 바터 팽대부암이 흔히 발생하며 췌장암 발생의 상대적 위험도는 4.46 정도이다.

5) 기타

Ataxia-Telangiectasia (AT)는 상염색체 열성으로 유전되는 질환으로 진행성의 소뇌성 운동실조, 안피부 모세혈관확장증(oculocutaneous telangiectasia), 면역결핍증 등의 증상이 있고 악성 림프세포 증식성 악성종양의 위험도가 높다고 알려져 있다. 원인 유전자는 11번 염색체 장완에 존재하는 ATM 유전자이다. 전향적 연구에 의하면 161명 환자 가족 중 6명에서 췌장암이 발병하였고 상대적 위험도는 3.3배 정도이다.
Li-Fraumeni syndrome은 상염색체 우성으로 유전되는 질환으로 육종, 유방암, 뇌종양, 백혈병, 폐암 등이 호발한다. 약 1%에서 췌장암이 발생하는 것으로 보고된 바 있다. 종양 억제 유전자인p53 변이가 이 질병의 원인이다.

3. 가족성 췌장암

1) 정의 및 임상상

가족성 췌장암의 존재는 몇 개의 보고를 통해 추정하고 있었지만 1987년에 처음으로 문헌에 보고 되었으며, 1989년에 여러 가족성 췌장암 가계를 포함한 체계적인 연구가 발표되었다[14]. 대조군의 0.6%, 췌장암 환자의 7.8%에서 췌장암의 가족력이 있어 췌장암이 가족성 경향이 있다는 역학적 증거가 있다[15]. 전체 췌장암 환자 중에 유전적 요인이 있다고 의심되는 비율은 5-16%로 추정하고 있으나, 가족성 췌장암의 기준을 엄격히 적용한 전향적 연구 결과에 의하면 1.9-3.5%로 보고하였다[16,17]. 가족성 췌장암은 교과서적인 유전종양증후군 없이 직계가족(first degree relatives) 2명 이상에서 췌장암으로 확인된 경우를 일반적으로 받아들이고 있다. 직계가족에 췌장암 환자가 2명 있는 경우와 3명 있는 경우 췌장암의 위험도는 각각 6, 14-32배로 알려져 있다(Table 1).

2) 원인

가족성 췌장암 환자에서 BRCA2 변이가 발견되는데 미국의 보고에서는 가족성 췌장암 29가족 중 5가족(17.2%)[18], 유럽의 연구에서는 26가족 중 5가족(19%)에서 발견되어[19] 가족성 췌장암의 발견되는 가장 흔한 원인 유전자이다. 현재 가족성 췌장암 환자의 약 10%가 BRCA2 변이가 원인일 것으로 추정하고 있다. 한편 66명의 가족성 췌장암 환자에서 BRCA1 유전자 변이를 조사한 미국의 연구에서는 BRCA1 변이가 발견되지 않음을 보고하였다[20]. 이후 BRCA와 함께 DNA 복구에 필요한 유전자인 ATM, PALB2 유전자 변이와 가족성 췌장암의 관계에 관한 연구가 발표되었다. 가족성 췌장암 170가족을 조사한 연구에서 ATM 유전자 변이가 6가족에서 발견되었고[21], 가족성 췌장암 100가족을 조사한 다른 연구에서는 PALB2 유전자 변이가 4가족에서 발견되었다[22]. 현재까지 가족성 췌장암에서 그 원인으로 밝혀진 유전자는 BRCA2, ATM, PALB2 유전자 변이이고 약 10-20%를 차지하며 그 외에 다른 유전자 변이는 아직 확실하지 않다. 우리나라 췌장암 환자 110명을 분석한 연구에서 가족성 췌장암은 8명(7.2%)이었으며 BRCA2 유전자 변이를 분석한 총 60명의 환자 중에서 BRCA2 유전자 변이는 단 1명도 발견되지 않아 한국인에서는 별로 중요하지 않다고 보고하였다[23].

4. 췌장암 선별검사

1) 췌장암 선별검사의 대상

췌장암은 일반인에서 평생에 걸쳐 발병할 확률이 0.5-1.0%로 매우 낮고, 예민도와 특이도가 높은 췌장암 선별검사법이 없다는 점 때문에 일반인을 대상으로 선별검사를 하는 것은 추천되지 않는다. 우리나라에서 무증상 성인 70,000명을 대상으로 복부초음파와 CA 19-9 검사를 시행한 연구결과에서 1,063명(1.5%)에서 CA 19-9 상승 소견을 보였는데 4명만이 췌장암으로 진단되어 CA 19-9 상승의 췌장암 양성 예측률이 0.9%에 불과하여 선별검사로 적절하지 않음을 발표하였다[24]. 췌장암의 위험인자에 따라 고위험군을 크게 3개의 위험도로 분류할 수 있다. 즉 low (5배 이내), moderate (5-10배), high (10배)이며 일반적으로 high 위험도를 갖는 고위험군에서 선별검사가 추천되고 있고 moderate 위험도를 갖는 고위험군에서는 일부에서 추천되고 있다. 췌장암의 각종 위험인자 및 유전자 변이 등을 입력하여 췌장암의 평생 위험도를 계산할 수 있는 프로그램이 개발되어 있으며(http://www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/cagene/) 일반인을 대상으로 췌장암의 위험도를 예측하는 모델도 발표되었다[25]. 현재까지 추천되고 있는 췌장암 선별검사의 대상은 1) 직계가족에서 2명 이상의 췌장암 환자가 있는 가족성 췌장암, 2) Peutz-Jeghers syndrome 환자, 3) 유전췌장염 환자, 4) p16, BRCA2, HNPCC 유전자 변이 보유자이면서 직계가족에서 췌장암 환자가 있는 경우 등이다[26]. 이러한 고위험군에서 언제부터 선별검사를 시행하느냐는 아직 정립되어 있지 않으며, 고위험군의 종류에 따라 다양하고 미국과 유럽 기준이 조금 다르다. 유전성 췌장염 환자는 35-40세에 시작하는 것을 추천하고 있고, Peutz-Jeghers syndrome 환자는 30-40세가 추천된다[27]. 가족성 췌장암 환자는 가족 중 췌장암 환자의 가장 어린 발병 연령보다 10세 이전에 적어도 50세에 시작하는 것을 추천하고 있다.

2) 선별검사의 목표

췌장암 선별검사의 목표는 T1N0M0 stage IA병기의 췌장암을 진단하여 R0 절제 수술을 하는 것이다. 즉 림프절 전이가 없는 2 cm 이하의 췌장암을 발견하는 것이다. 그러나 IA 환자의 중앙 생존값은 약 24개월이며 재발이 흔하여 조기 췌장암이라고는 할 수 없는 문제점이 있다. 그러므로 췌장암의 전암병변으로 알려진 pancreatic intraepithelial neoplasm (PanIN), intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN)의 high grade dysplasia 단계의 병변을 찾아서 수술 하는 것이 또 하나의 목표로 고려되고 있다.

3) 선별검사의 방법

2009년 54명의 무증상 고위험군을 대상으로 내시경초음파(endoscopic ultrasonography, EUS)를 시행한 연구에서 16%에서 전암성 병변을 발견하여 EUS가 유용한 검사임을 보고하였다[28]. 가족성 췌장암 가족 309명을 대상으로 자기공명담췌관조영술(magnetic resonance cholangiopancreatogram)을 시행한 연구에서 16.5%에서 이상소견을 발견하였고 8.3%는 수술을 시행하여 초기 선별검사로 유용하다고 보고하였다[29]. 또한 전향적 연구에서 내시경초음파와 자기공명담췌관조영술이 조영증강 전산화단층촬영보다 우월함이 증명되었다[30]. 고위험군의 선별검사에서 발견되는 병변들은 대개 작고 낭성 병변인 경우가 많아 전산화단층촬영 보다는 내시경초음파와 자기공명담췌관조영술이 우월하였다. 즉 현재까지 고위험군을 대상으로 시행된 여러 연구 결과들을 종합하면 내시경초음파와 자기공명담췌관조영술이 선별검사로 추천되고 있다. 그러나 내시경초음파와 자기공명담췌관 조영술에서 발견된 작은 병변들을 수술하였을 때 상당수의 환자에서 수술이 불필요한 장액낭성종양 및 PanIN-1, 2 병변들로 확진되어 과잉 치료의 문제점이 제기되었다. 최근에 16개의 가족성 췌장암 연구를 종합 분석하여 systematic review 논문이 발표되었는데 선별검사는 절제 가능한 췌장암 발견 비율이 60%, 중간 생존값 14.5개월, 3년 생존율 30%로 대조군보다 유의하게 높다고 하였다. 특히 EUS로 췌장암의 64.3%를 진단하여 가장 유용한 검사라고 하였다[31]. 그러나 선별검사를 받는 환자들의 불안감이 높고 고비용이라는 점이 문제로 제시되었다. 그러므로 현재까지 선별검사를 얼마나 자주 시행하고 과연 언제까지 시행해야 할지와 어떤 영상 소견이 나왔을 때 수술을 시행하는 것이 이상적인지 결론이 없는 실정이다.

결 론

췌장암의 고위험군은 잘 알려져 있지만 그 중 현재까지 추천되고 있는 췌장암 선별검사의 대상은 직계가족에서 2명 이상의 췌장암 환자가 있는 가족성 췌장암, Peutz-Jeghers syndrome 환자, 유전췌장염 환자, p16, BRCA2, HNPCC 유전자 변이 보유자이면서 직계가족에 췌장암 환자가 있는 경우 등이다. 내시경초음파와 자기공명담췌관조영술이 가장 좋은 선별검사 방법으로 알려져 있고 시작 시기는 50세 이전 그리고 가족 중 췌장암 환자의 발병 연령보다 10년 일찍 시작하는 것을 추천하고 있다. 그러나 얼마 주기로 언제까지 선별검사를 할지 언제 수술을 해야 할지에 관한 정확한 지침은 확립되어 있지 않아 향후 연구가 필요하다.

Notes

Conflict of Interest
The author has no conflicts to disclose.

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Table 1.
Risk factors and relative risk for developing pancreatic cancer
Risk factors Relative risk
Cigarette smoking and family with PC 3.7
Diabets > 20 years 2
Family history
 Onet first-degree relative affected 1.5-1.75
 Two first-degree relatives affected 6
 Three first-degree relatives affected 14-32
Cancer susceptibility syndromes
 Hereditary breast and ovarian cancer 5.9
 Familial atypical multiple mole melanoma 16
 Peutz-Jeghers 36
 Hereditary pancreatitis 50

PC, pancreatic cancer.

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